合成致死策略在DNA损伤修复缺陷肿瘤中的研究进展.pdfVIP

·特别关注· 合成致死策略在DNA损伤修复缺陷 肿瘤中的研究进展 余倩云 张瑞娟 陈 奇 李 鳌 许建华 摘 要 合成致死(synthetic 研究的一个热点。有DNA修复缺陷的肿瘤通过辅助DNA修复途径存活，因此靶向修复缺陷基因可极大提高肿瘤的治疗效果。 如同源重组(HR)缺陷的肿瘤可以有效地针对目标使用DNA双链断裂剂。然而，并非所有同源重组修复缺陷的肿瘤的反应都相 同，在此类型的治疗上，肿瘤细胞可能通过调用生化机制外排作用等降低药物作用或选择DNA损伤反应中的另一条通路而获得 耐药性。本文针对有DNA损伤修复缺陷的肿瘤，从合成致死影响p53、周期检查及修复抑制敏感度的角度来进行概述，因此了解 不同机制以应对可能出现的耐药，更有助于合成致死策略的新靶向疗法的制定。 关键词DNA损伤反应同源重组 耐药 合成致死 [中图分类号] R979．1 [文献标识码] A 癌症治疗包括手术结合放疗、化疗、中医药治疗。 DDR如何调节增加或降低肿瘤对化疗的敏感度，最 DNA修复途径对化疗药物反应的调控是一个关键因 后来指导合成致死策略的靶向用药。 素。DNA损伤通过直接作用杀伤肿瘤细胞或者通过 一、靶向治疗DNA损伤反应的敏感度 在细胞周期的s期干扰DNA复制导致细胞周期停止 DDR靶向疗法应用于固有的DNA修复缺陷的 和细胞的死亡，其中DNA损伤修复中双链断裂修复 肿瘤。这些药物通过提高有DNA修复能力肿瘤的化 (DSB)是重要的修复机制之一。在正常细胞中，DNA 疗敏感度，往往通过恢复细胞周期检查点进而促进 损伤很快就识别DNA损伤反应(DDR)的刺激因子， DNA损伤诱导的细胞凋亡或其他不可逆的损伤，增 从而激活细胞周期检查点和DNA直接修复。根据不 加化疗的治疗窗口。 同的损害，涉及不同的DNA修复途径，它们共同形成 1．影响p53的敏感度：严谨的细胞周期调节确保 一个高度复杂相互作用的基因毒性损害的防御机制。 合成致死是指两个非等位基因中，若其中的某一 常的细胞通过严格的DNA损伤修复反应，进人衰老 基因发生了变异，那么细胞仍然会存活，如果这两个 或细胞凋亡，但基因组不稳定的癌细胞绕过这些调控 非等位基因同时发生了变异，则将引起细胞死亡。其 机制得以继续增殖。因为他们已获得的基因突变，导 机制是通过破坏肿瘤细胞的DNA合成，最终引起细 致抑癌基因p53的功能失活，和取消G，／S期细胞周 胞死亡。DNA修复过程不只是肿瘤对化疗药物重要 期检查点。因此推测活化的p53可以是一种治疗策 的内在反应，他们也是在治疗期间获得耐药机制的目 略。事实证明，恢复p53的表达不能成功建立老鼠肿 标。在这方面，DDR缺陷的肿瘤有可能朝着两个相 瘤模型。1。。最近的研究表明诱导KRAS突变的非小 反方向发展。例如，同源重组(HR)的缺失赋予肿瘤 细胞肺癌的小鼠模型里，只有在晚期腺癌中，p53调 细胞对DSB诱导剂的敏感度，但同时会导致基因组 节蛋白ARF的高表达，才能对活化的p53敏感‘2。。 的不稳定，促使额外的遗传变异，最终可能导致治疗 ARF表达阴性的早期腺瘤对p53基因难以活化旧。。 抵抗。本文讨论DNA损伤信号、治疗反应及关于 因此，活化的p53晚期肿瘤患者可以通过化学增敏来 进行用药。 基金项目：国家自然科学基金面上项目；上海市普陀 区卫生系统自主创新项目 作者单位：200062上海中医药大学附属普陀医院 另外使用5’一氮杂胞苷等甲基化的化合物使G。