成人呼吸窘迫综合征的病理变化及发病机制.docVIP

成人呼吸窘迫综合征的病理变化及发病机制 成人呼吸窘迫综合征的病理变化 各种原因所致急性肺泡-毛细血管膜损害伤的病理变化均类似，可分为急性阶段与慢性阶段病变： (一)急性阶段病变 　　主要为广泛肺泡血管内皮和肺泡上皮损伤所致肺水肿，首先是肺间质水肿，后出现肺泡水肿，肺重可达正常值之三倍。肺泡腔内液体蛋白质含量高，甚而是血性液体，并有血细胞、巨噬细胞、细胞碎片、无定形物质、纤维蛋白条和表面活性物质的残存物，偶而可见细胞碎片和蛋白等物质在纤维蛋白网眼中形成透明膜。 (二)慢性阶段病变 　　发病数天后进入慢性阶段，病变以细胞增生为主，两周后即可出现纤维化。Ⅱ型上皮细胞增生取代了变性坏死的Ⅰ型肺泡上皮细胞，加上各种细胞的浸润使肺泡间隔增厚，肺泡腔与肺泡管内富含蛋白质的的液体机化而形成纤维化。 成人呼吸窘迫综合征的发病机制 　　ARDS的病变主要是肺泡-毛细血管膜损伤引起肺水肿和继后的细胞增生和纤维化。细胞增生反应和纤维化的机制和炎症修复过程相同。故此处着重讨论急性肺损伤的机制。 　　ARDS病人均有肺动脉高压，故有人强调肺微血管内高压为肺水肿的原因。但病人肺动脉楔压往往并不高，说明毛细血管压并不一定高。水肿液蛋白质含量丰富，动物实验也证明，类似ARDS的动物模型肺淋巴液流量增大，肺淋巴液中蛋白质浓度与血浆蛋白质浓度之比值大于0.7；此时，静脉注入的高分子右旋糖酐(分子量500，000)可透入肺泡液，均说明ARDS时的肺水肿主要是渗透性肺水肿，由于肺泡-毛细血管膜损伤使其通透性增高所致。 　　ARDS中肺泡毛细血管膜通透性增高的机制并未完全阐明。有些原始病因能直接损伤肺泡毛细血管膜使其通透性增高，如吸入胃酸、毒气，烟熏、放射性损伤及细胞毒素作用等。大量实验表明，更主要的是继发性损伤，即通过白细胞和血小板在肺内聚集引起肺泡-血管膜损伤使其通透性增高。 (一)中性粒细胞在ARDS发病中的作用 　　ARDS病人外周血液中中性粒细胞数减少。肺活检可见肺内有中性粒细胞聚集和浸润。支气管肺泡洗出液中中性粒细胞可增加20～100倍。现在一般认为中性粒细胞在肺中聚集、激活、释放氧自由基、蛋白酶和脂质代谢产物，从而导致肺微血管膜及肺泡上皮的损伤，是ARDS肺水肿的主要发病机制。　　 1、中性粒细胞在肺血管中聚集：正常人在直立体位时约有10～20%的中性粒细胞聚集在肺毛细血管床中，这是一种物理性扣留。由于一个肺泡有近千节(segment)毛细血管，每节毛细血管长1～30μm(平均8μm)，直径1～15μm(平均5μm)，一个血细胞从肺动脉流入肺静脉要经过100个以上的毛细血管节，中性粒细胞直径大于毛细血管口径，其形状与红细胞相比更接近球形，故变形能力较差，变形速度较慢，所以中性粒细胞易被扣留在肺毛细血管床中。由于肺毛细血管床容量较大，白细胞的扣留对肺血管的阻力和肺动脉压的影响不大。物理性扣留的中性粒细胞一般不进入肺泡腔，故正常人支气管肺泡洗出液中的细胞90～95%是巨噬细胞。 　　ARDS时中性粒细胞在肺血管中的聚集是化学性粘附(adhesion)，是由于趋化因子作用的结果。实验证明，中性粒细胞经趋化因子激活后与血管内皮细胞之间的亲和力显著增强。肺泡毛细血管总面积达60m2，可粘附大量中性粒细胞，以至使外周血液中白细胞数减少。 　　趋化因子种类很多，主要有补体激活产物C5a、纤维蛋白降解产物(FDP)，花生四烯酸代谢产物如白三烯B4(LTB4)、羟花生四烯酸(HETE)和血栓素A2(AXA2)，血小板活化因子(PAF)，以及其他具趋化作用的蛋白质、多肽和脂质。其中研究较多的是补体的作用。在临床确诊ARDS前8小时血浆C5a往往已升高。激活的补体本身并不直接损伤肺血管内皮细胞，它是通过激活中性粒细胞起损伤作用。给出羊灌注激活的补体可导致肺水肿，如先用氮芥使粒细胞减少后再灌注激活之补体，则肺水肿的发生明显较经。激活的中性粒细胞可浸润入肺间质和进入肺泡腔。ARDS病人支气管肺泡洗出液中存在补体碎片及大量中性粒细胞。近年来发现中性粒细胞表面有一组糖蛋白，后者与粒细胞的的粘附和吞噬功能有关，它们是巨噬细胞分子-1(macrophage-1，Mac-1)淋巴细胞功能相关抗原-1(lymphocyte function associated antegen-1，LFA-1)，其中Mac-1与粘附功能关系最密切。正常中性粒细胞表面仅有少量Mac-1表达，在病理情况下，趋化因子的作用使中性粒细胞表面Mac-1表达量增加，促进中性粒细胞与血管内皮细胞间的粘附。 2、中性粒细胞对肺泡-毛细血管膜的损伤动物实验中静脉注入内毒素、空气等可复制急性肺微血管损伤的模型，用佛波豆蔻醚乙酸盐(phorbol myristate acetate，PMA)激活的中性粒细胞灌注离体肺也可使肺毛细血