他克林的合成.pdfVIP

· 4 · 中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2010，41(1) 他克林的合成 张利敏 ，郭盈杉 ，张雪宁 ，王 刚 ，张忠敏 (1．河北化工医药职业技术学院制药工程系，河北石家庄 050026；2．河北医科大学药学院，河北石家庄 050017) 摘要 ：靛红和盐酸羟胺反应制得靛红 一3．肟 ，在环丁砜中经氧化锌催化裂解得到的邻氨基苄腈 ，和环己酮在无水氯化锌 及TEBA作用下于 140℃反应 O．5h，制得阿尔鲍海默病治疗药他克林，总收率约 56％。 关键词：他克林；阿尔兹海默病；合成 中图分类号：R971．5 文献标志码：A 文章编号：1001—8255(2010)01—0004—02 SynthesisofTacrine ZHANGLimin ，GUOYingshan。ZHANGXuening。WANG Gang，ZHANGZhongmin。 ， ， (，．Dept．ofPharmaceuticalEngineering,HebeiChemicalandPharmaceuticalCollege，Shijiazhuang050026 2．SchoolofPharmacy,HebeiUniversityofMedicalSciences，Shoiazhuang050017) ABSTRACT：Tacrinewassynthesizedbyreactionofisatinwithhydroxylaminehydrochlorideandthencatalytic decompositionwithZnOinsuloflanetogive2-cyanoaniline，whichwassubjectedtoreactionwithcyclohexanoneinthe presenceofZnC12andTEBAat140℃ for0．5hwithanoverallyieldofabout56％． KeyWords：tacrine；Alzheimer’Sdisease；synthesis 他克林 (tacrine，1)，化学名为9．氨基 ．1，2，3，4． 解得到邻氨基苄腈 (4)。制备 1时，参考文献 ]， 四氢吖啶，是 日本盐野义制药株式会社研发的乙 考察了相转移催化剂 PEG一6000、冠醚 (18．冠 ．6)、 酰胆碱酯酶抑制剂，】994年首次在美国批准上市， 氯化三 乙基苄铵 (TEBA)和溴化四丁铵 (TBAB) 临床用于治疗阿尔兹海默病 ¨0。本品可抑制 乙酰 对收率的影响，结果见表 1。确定最优工艺为：4 胆碱水解，增强认识能力，能够缓解早老性痴呆症。 和环 己酮在无水氯化锌及TEBA作用下，于 140℃ 缺点是少数患者使用后出现转氨酶升高，但停药后 反应 0．5h，收率 59．2％。改进后的工艺时间缩短， 可恢复正常。 总收率为 56．2％ (以2计 )。反应式见图 1。 文献 用邻氨基苯 甲酸与环己酮缩合得 9．羟 实验部分 基 一1，2，3，4一四氢吖啶，再经氯化、氨解制得 1。此 靛红-3一肟 (3) 法反应时间较长 (12h)，总收率为 40．7％ J。本研 依次将 2(30．0g，0．204mo1)、盐酸羟胺 (15．0g， 究参考相关文献 ，用靛红 (2)与盐酸羟胺反应 0．210mo1)、 甲醇 钠 (11．4g，0．2l0mo1)和 水 制得靛红一3．