罗格列酮对OLETF鼠糖尿病发病的干预及作用机制研究——罗格列酮对OLETF鼠胰岛β细胞凋亡的影响.pdf

硕士擘位论文 罗格列酮对OLETF鼠糖尿病发病的 干预及作用机制的研究 一罗格列酮对OLETF鼠胰岛§细胞凋 亡的影响 硕士研究生：朱波 指导教师：薛耀明 摘要 【鹜爨l 糖尿病发病率逐年上升，成为继心血管疾病和肿瘤之后的第三大严重危害 人类健康的痰病。全球目前裔超过1．5亿糖朦病患者，预测到2025年这一数字 将会翻一番。近年来，尽管在糖尿瘸治疗领域取{!导了不断的进步，但临床上仍 然缺乏有效的手段控制糖尿痫及其并发症的发生与进展。预防糖尿瘸的发生， 麸鬏本上瀵滁貔尿瘸磐寒豹残害，戒为最受人们关没豹润题之～。 在全部糖尿病患者中，90％以上是2型糖尿病患者。几乎所有2型糖尿病 glucose 都要经过藉衙量异常(impaired 正常和2型糖尿病的过渡阶段。目前认为，IGT患者经过合理的干预治疗，商相 当部分患者可使餐后2小时血糖恢簸到正常水平，德如果不进行干预治疗，刚每 年以10％～15％约自然转归率发展为2型糖尿瘸。目前国内外蒋追认为，对IGT人 群进行干预，是预防2型糖朦病发生的最有针对性和经费开支最合理的人群a 中文摘要 从上个世纪八十年代开始，中国的“大庆生溉方式干预糖尿瘸研究”、美国 糖腺病预l游计划(diabetes prevention program，DPP)、芬兰的糖尿病预防研 究(DiabetesPrevention 列的循证腆学研究对糖尿瘸的预防进行了有益的探索。研究表明，占人类糖尿 疯惑者90％以上懿2鳖糖袋瘸是霹戳鬏爨懿，且鸯效熬于鞭霹娃羟低2型蕤尿魏 发病危险31％～58％。 药物干预是爵前糖尿病预防的重要手段之一。西祷2型糖泵瘸的干预药物 主要包括二甲双胍、a一糖营酶抑制剂和胰岛素增敏剂。其中TRIPOD和DPP研 究姓示，胰岛素增敏剂囔唑烷二酮类药物(TZDs)不仅能预防糖尿病的黢生， 露疑与其它于预药物捃毖，能更蠢效地降低2型糖尿藏豹发生率。以TZDs罗格 已经送行。这表暖，TZDs胃裁是一类j≥鬻骞蓠途瓣糖嚣瘸子颈药物。罗穰列嗣 作为TZDs中新开发的～种副作用较小的药物，在2型糖尿病干预中可能发挥更 重要的作瘸。阐鞠罗格列黼预防糖藤病的tJL$t]对黧好逮嗣豫TZDs尤其是箩格翻 酮进行糖艨瘸的防治工作是非常必要的。 2型糖尿病的发病机制尚未究全阐明。目前认为胰岛口细胞功能受损和胰 鑫豢抵撬怒2鍪耱象病最整要熬薄令发瘸澄素。黢鏊多缀嚣筮珐戆受攫终梵秀个 熏要的发瘸环节之一，在近年来受到越来越多的髓视，镀至有观点认为胰岛p 细胞功能受损相对于胰岛索抵抗在2鍪糖尿病的发病过稳中可髓起着更为重要 的作用。英国前赡性糖屎瘸研究(UKPDS)显示，p细胞功能受损可以导致2型 糖尿病患者血糖控制上的怒化。既往研究表明，细胞凋亡是2黧糖尿病爵细胞 数量减少蜒主要殿困，凋亡引起的骧岛§细胞数攮的减少足以导致高血糖。从 上世纪九十年代斌今的十几年间，大量的动物学实验和人体尸梭研究显示胰岛 §缱鹰懿篱承乎溺亡杰耱稼瘾发生兹裁已存在，糖浆瘸发生嚣，凋亡承乎进一步 增高。13细胞凋亡的增加打破了细胞数爨的平衡，导致髟细胞数量减少，最终 罨致胰岛索分泌不足稻2鳖糖尿瘸耱发生。 珏 硕士学位论文 本研究将采用目前国际上公认的优秀自发性2型糖尿病大鼠模型OLETF (Otsuka Tokushima Long—Evans Fatty)鼠及其同系非糖尿病对照鼠LETO Tokushima (Long—Evans Otsuka)鼠作为研究对象，用罗格列酮进行干预，观 察该药对2型糖尿病的预防作用，并探讨罗格列酮对胰岛B细胞凋亡的作用与 可能机制。 研究分以下二部分进行： 第一章罗格列酮对OLETF鼠糖尿病