小胶质细胞及其炎性细胞因子参与阿尔茨海默病因果关系的研究_药学论文.docVIP

小胶质细胞及其炎性细胞因子参与阿尔茨海默病因果关系的研究_药学论文 小胶质细胞及其炎性细胞因子参与阿尔茨海默病因果关系的研究_药学论文 [关键词]小胶质细胞；炎性细胞因子；阿尔茨海默病；因果关系 　　 　　阿尔茨海默病（Alzheimer’sdisease,AD）是一种进行性的脑内神经元退变性疾病，包括家族性AD和散发性AD。临床上主要表现为进行性的记忆减退和认知障碍。病理上主要表现为脑内神经纤维缠结(neurafibrillarytangle，NFT)和老年斑（senileplaque,SP）的联合发生。神经元内的NFT是由微管蛋白TAU的过度磷酸化和糖基化形式在细胞内聚集产生的，而在细胞外聚集的SP主要由包含40~42个氨基酸的β淀粉样蛋白（amyloidβ-protein,Aβ）组成。这些病理改变主要集中在顶叶、颞叶、额叶联合区等，如大脑皮质、海马以及前脑。AD病人脑内大部分Aβ聚积在老年斑处，Aβ是由β淀粉样前体蛋白（amyloidprecursoprotein,APP）通过一系列酶反应降解APP的一种可溶性产物被释放[1]。Aβ的释放过程受到了3种酶的控制，即α、β和γ分泌酶[2]，β分泌酶先在Aβ结构域的N端的蛋氨酸和天冬氨酸之间进行裂解释放较长的可溶性APP片段(solubleAPP-β,SAPP-β)，而C端的片段仍与（c-terminalfragment，CTF）膜结合，随后γ-分泌酶裂解CTF-β产生长短不等的Aβ（39~43）氨基酸，其中有病理意义的是Aβ40和Aβ42[3]，脑内Aβ40水平远远高于AB42，但Aβ42不但凝集比Aβ40快，而且触发后者的凝集，是老年斑的主要成分。AD患者死后的尸检中发现患者大脑皮质的神经炎性斑块病灶的周围常存在激活的小胶质细胞，而且帕金森病患者的黑质区则见到大量激活的表面表达HLA-DR抗原的小胶质细胞[4]，说明小胶质细胞在神经系统病变的发病中发挥重要作用[5]。目前大多数学者也认为Aβ沉积激活小胶质细胞引起的炎症反应是AD的发病核心。 　　1AD的炎症机制 　　炎症反应在AD发生中的作用越来越受到关注。通过对AD患者的尸检，发现有激活的小胶质细胞及一系列的免疫反应物，如IL-1、IL-6、TNF-α等的高度表达，认为局部炎症反应可能是该病的重要病理特征，同时抗炎药物能够减缓AD的发病进程。最近研究发现非甾体类抗炎药物布洛芬能减少转基因小鼠小胶质细胞和星形胶质细胞的活化数量，降低前炎症酶因子环氧合酶2（cyclooxygenase2，COX2），诱导型一氧化氮合酶（induciblenitricoxidesynthase，iNOS）的产生而减轻大脑组织的氧化损伤[6]。Mattson[7]观察到纤丝状Aβ与小胶质细胞表面的晚期糖化终末产物受体（receptorforadvancedglycationendproduct，RAGE）结合，促进细胞黏附，激活小胶质细胞，诱导氧化应激，产生一氧化氮（NO）以及TNF-α、转化生长因子-β（TGF-β）等细胞毒性因子。Tan等[8]用Aβ25-35或Aβ1-40处理培养的海马神经元及人胎脑细胞、神经元最终死亡，胶质细胞增生，IL-1、IL-6、TNF-α等细胞因子释放增加。Combs等[9]发现Aβ诱导酪氨酸激酶活化，并激活核因子-κβ（NF-κβ）依赖的信号途径，使小胶质细胞中TNF-α和IL-1β等细胞因子表达增加，同时诱导性的氧化氮合酶（iNOS）表达及过氧化硝酸盐产物增加，最终导致神经元凋亡或死亡。 　　2小胶质细胞在AD中的作用 　　2.1小胶质细胞的生理特性 　　小胶质细胞（microglia,MG）形态学上主要分为分枝状和阿米巴状。不同的形态代表不同的功能状态：前者代表静息的MG；后者代表激活的MG。正常成熟大脑中的MG是静止的分枝状细胞，缺乏吞噬功能，但具有吞饮功能和一定的迁移能力，加之其在脑内广泛而规律的分布，起到了液体净化的作用，可清除代谢产物，灭活损伤细胞释放的毒性物质[10]。当遇到神经元碎屑、血块、死亡细胞或中枢神经系统损伤后，分枝状MG可缩回突起，迁移到组织溃变区，膜受体密度迅速增加，呈现强大的吞噬作用。MG不仅是脑组织中的巨噬细胞，也是中枢神经系统抗原提呈细胞（APC）和免疫效应细胞，有吞噬细菌，抗原呈递，产生细胞因子和补体的能力。 　　2.2MG在AD患者脑内的反应 　　在过度表达人淀粉样蛋白前体蛋白（APP）的转基因小鼠中，其脑内可产生大量的老年斑，主要在皮质和海马，同时这些区域也观察到了老年斑周围激活的小胶质细胞。现在认为纤维状淀粉样蛋白沉积导致了小胶质细胞的激活。Aβ可能通过持续激活小胶质细胞，将正常情况下的急性反应变为慢性炎症损伤，研究表明Aβ的N端是黏附小胶质细胞的必