乳腺癌个体化化疗.pptVIP

* TS-胸苷酸合成酶 在正常细胞代谢情况下，TS催化脱氧尿甘酸（dUMP）转变成脱氧胸苷酸(dTMP) TS基因分为2R/2R纯合子、3R/3R纯合子及2R/3R杂合子，其基因的多态性影响患者对5-FU的化疗有效率 TS-胸苷酸合成酶 当5-FU进入体内，即被活化成氟尿嘧啶脱氧核苷酸（FdUMP），抑制TS，使不能合成脱氧胸苷酸（dTMP），FdUMP代替dUMP与TS及5,10-甲酰四氢叶酸（CH2FH4）形成的三联复合物（ternary complex）不易分离，结果使TS失活，不能合成dTMP，也就不能合成DNA TS-胸苷酸合成酶 FdUMP对TS的抑制程度，取决于FdUMP与dUMP库存量的比值，FdUMP的量大，则争先与TS结合，其次，5-FU对RNA的形成有轻微的抑制作用，也影响了细胞增殖 叶酸（CF）与5-FU并用提高疗效 PI3K突变检测 磷脂酰肌醇-3激酶（PI3K）是催化肌醇基团磷酸化的激酶，由催化亚基和调节亚基组成的异二聚体；根据其底物结构不同分I、II和III型。PI3K是EGFR下游信号分子，可被生长因子受体酪氨酸激酶（如EGFR）激活，使丝/苏氨酸激酶（AKT）磷酸化而上调该通路的活性并产生多种生物学效应，包括调节细胞增殖、存活和细胞周期调控等 PI3K突变检测 已发现在多种癌症中(如乳腺癌、非小细胞肺癌等)存在PI3K基因突变，PI3K基因突变导致PI3K/Akt信号通路持续性活化。PI3K作为EGFR下游信号分子被激活，导致肿瘤细胞对EGFR-TKI等药物的耐药。所以，检测PI3K基因突变可以预测肿瘤患者对EGFR-TKI等药物的耐药性 PI3K突变检测 赫赛汀(Herceptin) 是一种抗HER2单克隆抗体，可选择性作用于人类表皮生长因子受体2（HER2），从而干扰癌细胞的生物学进程，抑制癌细胞的增生，FDA已批准其用于治疗转移性乳腺癌，以及手术后的HER2阳性乳腺癌患者。研究发现赫赛汀对PIK3CA基因突变人群的疗效欠佳。PIK3CA基因突变检测可为乳腺癌患者的合理用药提供参考依据 基因表达高低与药物关系总结 药物作用于该蛋白所在的信号通路来杀灭癌细胞。基因表达高了，就需要更大药物剂量 （培美曲赛TS 基因） 蛋白活性是降解药物或将药物从细胞内运送出去。基因表达高了，机体耐药或需要更大剂量 （5FuDPYD基因） 病例分享 右乳包块1年，4月前右乳皮肤糜烂及周围皮肤红斑、小结节 主诉 右乳浸润癌，右胸壁真皮组织内查见浸润癌 活检病理 右侧乳腺癌 诊断 pT4bN2aM0 分期 女性 46岁 治疗前 治疗前影像学资料 癌肿活检病理检测结果 ER (-) PR (-) HER2 (-) Ki-67（40%） 分子检测结果 n=1948 pCR= 39.3% p=0.003 ORR= 86.8% p0.001 GBG-44 n=1206 pCR=34.5% p=0.02 NSABP B-40 多西他赛联合贝伐单抗 多西他赛+安慰剂 多西他赛 +贝伐单抗7.5 随机 患者 (N=736) 未接受过化疗 局部复发或MBC HER2阴性 TNBC亚组分析 D vs. D/B (15mg/kg) PFS: 6.0个月 vs. 8.1个月 HR=0.6 95%CI=0.39-0.92 多西他赛 +贝伐单抗15 最多不超过9个周期 随机 一线治疗：AVADO(多中心、双盲、随机、对照、III期研究) O’Shaughnessy J,et al. 2009 SABCS Abstract 207. DB7.5=D(100mg/m2 q3w) +B(7.5mg/kg q3w) DB15=D(100mg/m2 q3w) + B(15mg/kg q3w) D(100mg/m2 q3w)+安慰剂 AVADO III期研究表明 1.多西他赛+贝伐单抗与单用多西他赛相比， 患者的无疾病进展生存率提高达64% 2.多达63%的患者，其肿瘤明显缩小 3.没有发现与贝伐单抗相关安全问题 4.两种剂量的贝伐单抗进行调查，15mg/Kg 剂量对照组的疗效有一定数值上的优势 新辅助化疗治疗方案 2012.2-2012.5 方案：多西他赛 75mg/m2 d1 顺铂 25mg/m2 d1-3 贝伐珠单抗 15mg/kg d1 （每三周一次） 唑来膦酸 4mg 1次/半年 ×5cycles 治疗后（2012.3.8） 治疗后（2012.4.26） 手术治疗 2012.5.8 乳腺癌改良根治术 皮瓣修复术 手术后资料 术后病理检测结果 ER (-) PR (-)