第一章_药物合成设计.ppt

药物合成设计The Design of Drug Synthesis ;药物合成设计——最富有挑战性与创新性;药物合成设计基础：有机合成反应 有机合成反应分为： classical organic reaction（500多个） /organicreactions.htm 经典有机合成反应——是理论基础 special organic reaction 特殊反应——靠实践积累 ChemInform Reaction Library 收集105万个反应，常用4000多;学习的目标要求 学会运用已有的知识 化学反应、合成策略、合成经验最科学、最巧妙地设计 目标化合物的最佳合成路线;合成设计发展史;经典合成时期;1902年Willstatter合成天然产物托品醇 天然产物人工合成第一个里程碑;1917年Robinson发明了托品酮合成法 合成反应与技术研究的突破; 1951年Robinson设计合成了甾体多环分子; 1962年Woodward领导100多位化学家合成出VB12;著名的化学家Woodward说;科学设???时期; 现阶段有机合成的发展趋势 高选择性合成反应 高难度化合物合成 高生物活性化合物 现阶段有机合成几大新技术 手性合成技术 仿生合成技术 组合化学技术 CAD设计技术 反向合成分析 纵向合成分析;1987年Kishi等合成出含64个手性碳的海葵毒素;2000年Schreiber等 合成的FK1012 基因开关研究;合成设计主要任务;合成设计四大步骤;反应;目标分子(Target Molecule):合成目标物 合成子(Synthons): 逆向合成分析时， 目标分子切割成的片段(Piece)叫合成子 ; 合成子的分类 离子合成子： a-合成子——正离子 ? d-合成子——负离子 ? 自由基合成子: r - 合成子—— 自由基 ? R 周环反应合成子: e - 合成子 —— 分子; a-合成子——正离子 ? ，亲电性 Ra a0 a1 a2 a3; d-合成子——负离子 ? ，亲核性 Rd d0 d1,2 d1 d2 d3 ; r - 合 成 子 (自由基) e - 合 成 子 (分子);逆向合成子(retrons):逆向合成分析时 ， 目标分子中宜转化的结构单元 —经典反应为依据的逆向合成子;Robinson增环反应逆向合成子; ; ;实例练习 ;切割（Disconnection，简称 dis） 连接（Connection，简称 con） 重排（Rearrangement，简称 rearr） 官能团转换（FGI、FGA、FGR） ;切割（Disconnection，简称 dis） 找出逆向合成子, 按相应规律进行切割 （主要依据单元反应）;以“策略性”键为目标进行切割 1）C—X 邻近的 C—C 键 2）C—Z键：酰胺键、酯键、醚键等 3）C=C双键;逆向合成分析手段（二）;逆向合成分析手段（三）;逆向合成分析手段（四）;（1）官能团互换（ FGI ） Functional Group Interconversion;36;（2）官能团添加（ FGA ） Functional Group Addition;38;（3）官能团去除（ FGR ）;甾体D环的反合成分析;2）将目标分子中不适用的官能团转换成所需形式， 或添加可去除的必需官能团;3）添加活化基、保护基、阻断基、或诱导基， 提高反应的选择性;用逆向合成分析法设计下列合成反应路线;用逆向合成分析法设计下列合成反应路线;逆向合成分析基本原则;醇的合成设计 醇衍生物的合成设计 烯烃的合成设计 芳香酮的合成设计 羧酸的合成设计 饱和烃的合成设计;醇的合成设计 ;48;49;a;叔醇含有两个相同基团可同时切断;六环中有一个双键可采用Diels-Alder反应切断;H负离子等价试剂: NaBH4 还原醛酮不还原酯