抗血栓中药TSA新药临床前研究简介.pdfVIP

胞外钙浓度或加入钙通道阻断剂可完全抑制重楼皂苷引起的平滑肌的收缩．说明重楼皂苷引起平 酶的特异性抑制剂可部分或完全阻断重楼皂苷引起的子宫平滑肌收缩，表明在重楼皂苷引起的平 体拮抗剂可逆转肾上腺素对重楼皂苷引起的子宫平滑肌收缩的抑制作用，说明重楼皂苷引起的子 宫平滑肌收缩受细胞内cAMP浓度的调节。这些结果表明，重楼皂苷通过激活细胞内多种信号传 递途径增加细胞内钙浓度．调节子宫平滑肌的节律收缩。 抗血栓中药TSA的新药临床前研究简介舟 马百平，从玉文 C军事医学科学院放射与辐射医学研究所，北京100850) 血栓形成是心肌梗塞、脑卒中等许多人类心艏血管疾病的主要发病原因．也是糖尿病、脉管 炎等一些重要疾病的加重因素。抗血栓治疗是这些疾病的主要治疗措施之一。通过广泛的药物筛 选，我们发现纯化的中药A的总皂苷(TSA)具有突出的抗血栓形成作用。深入的研究发现，其 中的单体化合物呋甾皂苷II和螺甾皂苷III是TSA的主要活性成分，二者通过抑制血小板聚集、改 善血液流变性、扩张血管、减少白细胞在血管内皮细胞上粘附等多个靶点阻止血栓形成。本课题 按中药5类(中药活性部位，原中药2粪)进行TSA的系统临床前研究，希望将TSA开发为药效成 分明确、机理清楚、疗效肯定、质量可控的具有我国自主知识产权、符合国际市场技术要求的现 代中药。该项目获得北京市科委针对重大疾病的创新药物研究项目资助。按新药(中药)临床前 研究指导原则已完成的研究内容有： 一、确定了TSA的主要成分组成配比： 前期工作发现中药A的总皂苷(TSA)具有突出的抗血栓形成作用。活性追踪发现单体化合 显著的抑制血小板聚集作用．也是目前报道的从中药中提取到的擐强的抗血小板聚集化合物。呋 甾皂苷II在体外不能抑制血小板聚集，但具有显著的扩血管作用，并能抑制白细胞在血管内皮细 胞上粘附；体内给药观察到该化合物能明显改善血淤大鼠血液流变性。通过系统的在体血栓形成 实验。确定了螺甾皂苷Ill和呋甾皂苷II抑制体内血栓形成的最佳比例为3：l，并以此作为中药新药 TSA工艺研究的质量标准。 二、完成了中药新药TSA制各工艺研究 确定了工艺路线及技术参数，达到中药v类新药的含量要求(总皂苷50％)．收率可达原料 药材的8％。 三、完成与质量有关的理化性质研究 药的质量标准草案，包括理化常数、鉴别、相关物质检查、溶剂残留和含量测定等。标准草案拟 TSA中主要皂苷化台物II和III的含量之和大于50％．化合物IlI不得少于35．0％。 四、进行了中药新药TSA抗血栓的主要药效学实验 l TSA体外抑制血小板聚集作用：TSA在体外可显著抑制ADP诱导的大鼠、兔、猴和人的血小板 板聚集，提示TSK具有潜在的临床应用价值。 ， 然小分子化合物。PGEl抑制血小板聚集的特点是剂量低，但作用强度较弱。大剂量的PGEI也不 能完全抑制ADP诱导的血小扳聚集。实验发现TSA在12．5 低约4倍(由155．6±8．27降至40．1土3．8 pg／m1)，并能完全抑制ADP诱导的血小板聚集。该作用为 TSA良好的体内抗栓效果提供了理论基础。 3TSA灌胃给药对大鼠颈动静脉旁路血栓形成的影响：TSA大鼠灌胃给药，给药剂量分别为40、 20和10 栓形成实验。结果显示TSK大剂量组和中剂量组血栓干重和湿重较对照组均明显降低．其中以大 剂量组降低最为明显，小剂量组血栓重量低于对照组，但无明显差异。阿司匹林阳性对照组的血 栓干、湿重略高于TSA大剂量组，同对照组相比有明显差异。这些结果说明TSK具有较强的抑 制体内血栓形成的作用。 4TSA灌胃给药对大鼠血小板聚集率及出凝血时间的影响：TSA给药方式及分组同第3部分．大 结果显示TSA三个剂量组的血小板聚集率均明显低于对照组，并具有一定的剂量效应关系。阿司 匹林组血小板聚集率低于对照组，但无明显差异。PT、TT和APTT在各组间没有统计学差异。 表明TSK体内给药可抑制血小板聚集，阻止血栓形成，但不影响出凝血时间。 5TSA灌胃给药对急性血瘀模型大鼠血液流变性的影响：TSA给药方式同第3部分，分组为TSA 40、20和10 药后第七天按文献要求造模后．心脏取血，分别检测血液流变性。结果显示TSA大剂量组和中剂 量组全血和血浆粘度明显低于模型组。略高于正常组：同模型组相比，TSA大剂量组红细胞聚集 性明显降低，变形性明显增强。