肾移植患者麦考酚酸地群体药动学研究.pdfVIP

肾移植患者麦考酚酸的群体药动学研究 1,2 3 1 3 1,4 1 1 1 焦正 ，张明 ，梁惠琪 ，钟建泳 ，沈杰 ，仲珑瑾 ，施孝金 ，钟明康 ， 陆伟跃 2 （1.复旦大学附属华山医院临床药学研究室，上海 200040 ；2.复旦大 学药学院药剂教研室，上海 200032 ；3. 复旦大学附属华山医院临床肾脏科，上 海 200040 ；4.华东医院药剂科，上海 200040 ） 摘要: 目的 建立国人肾移植患者在移植初期 3 个月的群体药动学 模型。方法 研究对象为52 例采用环孢素、MMF 和糖皮质激素三联 免疫抑制治疗方案的肾移植患者，收集其服药后不同时相的血样560 份以及相应的生理、遗传和实验室检查数据。运用非线性混合效应模 型建立麦考酚酸的群体药动学模型，考察身高、体重、年龄、性别、 剂量、血清肌酐、移植术后天数、合并用药、UGT1A9 启动子 11 个 单核苷酸基因多态性等对药动学参数的影响。200 次bootstrap 法对模 型进行验证。结果 以一级吸收和消除的二房室模型拟合麦考酚酸的 药动学过程为佳，一级速率条件算法计算。体重和移植术后时间是麦 考酚酸清除率的影响因素。麦考酚酸清除率的群体药动学公式为： CL/ F (l / h) 0.554 ⋅TBW (kg) ⋅(1−e−1.14⋅POD ) 上式中CL/F ：表观清除率；TBW ：体重；POD ：移植术后天数。bootstrap 法的验证结果与模型计算值相符。结论 建立的麦考酚酸群体药动学 模型有一定代表性，为采用Bayesian 法进行个体化给药奠定基础。 关键词：麦考酚酸，群体药动学，非线性混合效应模型，UGT1A9 吗替麦考酚酯(mycophenolate moftil, MMF) 为免疫抑制剂麦考酚酸 (mycophenolic acid, MPA) 的2- 乙基酯类前体药物，临床上广泛用于器官移植的抗 排斥治疗。该药上市之初，推荐采用固定剂量1g 或1.5g bid。但随着该药的广泛 应用，越来越多的学者发现该药的药动学个体间差异很大，终身服用固定剂量不 [1-4] 妥，建议进行治疗药物监测和个体化给药 。 目前，国际上公认的最为先进的个体化给药方案设计是Bayesian 反馈法。应 用该法需要有患者的群体药动学参数，然后根据患者的生理、病理和血药浓度情 况进行给药剂量的计算[4, 5] 。本文采用非线性混合效应模型(nonlinear mixed effect model, NONMEM) ，对我院肾移植患者的麦考酚酸的群体药动学特征作考察，建 立相应的药动学模型，为制定个体化给药方案奠定基础。 1 材料与方法 1.1 仪器 HPLC 系统（日本岛津公司）：SCL-10A 系统控制器，SPD-10A 紫外 检测器，LC-10AD 泵，C-R7Ae plus 数据处理器，SIL-10A 全自动进样器；DL-8R 冷冻离心机（上海市离心机械研究所）；XW-80A 涡旋混合器（上海医科大学仪 器厂）；BP211D，Sartorius AG 分析天平（37070 Goettingen, Germany ）；Milli-Q Academic 超纯水制造系统（Millipore Corp., Milford MA USA ）。 1.2 药品与试剂 吗替麦考酚酯胶囊（规格250mg ，瑞士巴塞尔豪夫迈•罗氏有限 公司制造，上海罗氏制药有限公司分装），MPA 对照品 （Sigma-Aldrich 公司，批 号443805/2 纯度≥98.0 %) ；普罗帕酮对照品 （上海市药检所提供，纯 度99.0 %，内标）；乙腈，去离子水 （HPLC 级）；三氟乙酸 （上海化学试剂公司， 分析纯，批号）。 2 方 法 2.1 研究对象 收集2003 年7 月～2005 年 12 月间，上海华山医院尸肾移植患者 52 例，年龄 18 岁以上，术后采用环孢素、MMF 和糖皮质激素三联免疫抑制治 疗方案，并能按照治疗方案用药。采集移植术后3 个月内服药后不同时间的血样 560 个。患者的人口统计学的基本资料见表1。 2.2 数据分析程序 NONMEM (Version V, level 1.1, Globomax