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银屑病遗传与基因研究进展 _医学论文 银屑病遗传与基因研究进展 _医学论文 摘要: 近年来银屑病遗传和基因研究取得了很大进展，发现某些HLA抗原及HLA单倍型与银屑病关系密切，并与银屑病的发病年龄有关。通过“定点克隆”技术及全基因组扫描，已确定在染色体lq、4q、16q、17q、6q21及2、8、20上存在与银屑病易感基因相关的突变位点。 　　银屑病是一种在临床上有特征性皮损的、炎症性、过度增生性皮肤病。在北美及北欧白人中约有2%的人患病，但在日本及北美、南美的黑人中患者相对较少[1]。通过大量的人群、家族及双生子研究均表明遗传因素是构成银屑病易感性的重要因素之一。就近年来在银屑病遗传和基因方面的研究进展作一综述。 　　一、HLA与银屑病的相关性 　　银屑病的遗传特性，以及流行病学资料使人们设计研究方案来确定MHC的HLA位点是否与银屑病的遗传有关。Nair等[2]在12.5cM基因组范围内扫描，提示银屑病与HLA区域连锁（Zmax=3.52,P≤0.01），在HLA位点上存在银屑病的易感性位点。Jenisch等[3]应用传递/不平衡实验（TDT）及参数连锁分析的方法，发现银屑病与HLA-C，-B，-DR，-DQ边锁，其中以HLA-B，-C最为显著。 　　1993年，Schmitt等[4]首次在DNA水平上检测到HLAⅡ类等位基因与Ⅰ型银屑病有明显的联系。他们用序列特异的寡核苷核酸探针对47例Ⅰ型（40岁前发病，有阳性家族史）及17例Ⅱ型（40岁后发病，无家族史）银屑病患者进行了基因分型，结果显示：HLA-DBR1*701/02等位基因的频率在Ⅰ型银屑病患者中为36%，在Ⅱ型银屑病患者中为15%，在对照中为13%。同时发现HLA-DQA1*0201，-DQB1*0303在Ⅰ型银屑病患者中显著增加：HLA-DQA1*0201在I型银屑病患者中的频率为37%，在Ⅱ型银屑病患者中的频率为15%，在对照组中的频率为13%，HLA-DQB1*0303的频率分别为21%、0%、5.7%。以上结果的P值均为0.0001，表明有差异显著性。作者进一步发现扩展单倍型HLA-DRB1*0701/02，-DQA1*0201，-DQB1*0303只在Ⅰ型银屑病患者中出现（频率为38%）。Ikaheimo[5]在一项对70例斑块型银屑病的芬兰人的研究中，同样发现银屑病患者HLA-DQA1*0201的频率显著高于对照组：病例组的频率为40%，而对照组只有9%，同时发现在银屑病患者中最常表达的两个单倍型是：HLA-A2，B13，Cw6，DR7，DQA1*0201和HLA-A1，B17，Cw6,DR7,DQA1*0201，并已证实Cw6,DR7,DQA1*0201是银屑病危险单倍型的中心成分，而Cw6作为一个单独的基因与银屑病联系非常紧密，相反，单倍型B8，DR3，DQ2相对缺乏（124例患者中只检出2人携带，而106例对照中检出15例携带），这一发现促使人们去探究银屑病的遗传阻力因索。IKaheimo[6]还进一步研究了以上两种常见单倍型两侧的区域、DQ（QAP和QBP）的URRs和TAP1、TAP2基因，以了解它们是否与银屑病的易感性有关。研究发现与对照相比，QAP2.1的频率的银屑病患者中增高（Pc=3.6×10-2,RR=5.0），而QAP4.1的频率则减少（Pc=4.2×10-2）。因此进一步得出结论：单倍型A2，B13，Cw6、DR7，DQA1*0201，QAP2.1和A1，B17，Cw6，DR7，DQA1*0201，QAP2.1是芬兰人银屑病患者中两上最常见的HLA单倍型标记，而QAP2.1也是最重要的一个银屑病危险等位基因。 　　为了进一步估计HLA与银屑病的相关性，Schmitt等[7]通过PCR特殊序列寡核苷酸杂交及血清方法对60例Ⅰ型患者及30例Ⅱ型患者的单倍型进行了研究，146例按种族配对的供血者为对照。在Ⅰ型，根据B等位基因EH57.1命名的HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303显著超表达（Pcor=0.00021）,这一特殊单倍型在Ⅰ型银屑病患者中有35%表达，而在对照中只有2%表达；EH-57.1阳性个体患Ⅰ型银屑病的危险是EH-57.1阴性个体的26倍；对三代受影响的银屑病家系进行分析表明银屑病在EH-57.1处存在联合分离。这些研究结果充分表明：家族性银屑病的一个基因与Ⅰ类HLA扩展单倍型Cw6-B57-DRB1*0701-DQA1*0201-DQB1*0303有关。综合目前 国外资料显示：HLA-Cw6，-DR7，-B13，-B57，DRB1*0701，-DQA1*0201，-DQB1*0303，Cw*0602在Ⅰ型银屑病中出现的频率比在Ⅱ型中高[7-9]，而B27，Cw