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重症肌无力免疫治疗研究的进展 _医学论文 重症肌无力免疫治疗研究的进展 _医学论文 重症肌无力(myasthenia gravis,MG)是T细胞依赖的、抗乙酰胆碱受体(acetylcholine receptor,AChR)抗体介导的器官特异的自身免疫病，理想的治疗目标是特异性抑制对AChR的免疫反应而不干扰免疫系统功能、无毒而且长期或永久有效。本文试对MG治疗新进展进行综述。 　　1　以B细胞为目标的治疗措施 　　由于B细胞产生MG的致病性抗体，治疗的目标就是清除产生抗AChR抗体的B细胞。每个B细胞产生的抗体能结合多种AChR表型，这些抗体作为B细胞的表面受体，可使B细胞能与多种AChR表型结合而成为B细胞的标记，如果AChR分子是致死性弹头(lethal war-head)的靶目标，与其相结合的B细胞也会因与致死性物质结合而被杀死，这种策略称为热抗原自杀(hot-antigen suicide),可对产生抗AChR抗体的B细胞进行特异杀伤。在体外已成功地将AChR与蓖麻毒的毒性A链或125I相偶连制成免疫毒素，并对B细胞有特异杀伤［1］。但这种策略存在缺陷，并成为针对AChR特异B细胞的治疗的严重障碍：①抗AChR抗体在循环中存在，能结合免疫毒素，形成免疫复合物，沉积于肺、肝或肾脏中，使治疗不能到达目标，而且还会损害这些脏器。②如果有记忆B细胞，能增殖，导致自身免疫反应复发。③即使能完全消除对AChR特异的B细胞，由于B细胞具有抗原诱导的体细胞突变能力，又能产生新的对AChR特异的B细胞［2］。 　　2　以T细胞为目标的治疗措施 　　T细胞具有某些特征使其能够作为特异免疫治疗的靶位：①通过T细胞受体(T cell receptor,TCR)识别由抗原呈递细胞(antigen presenting cell,APC)呈递的与MHC相连的线性表型，与B细胞识别的三维构型的表型不同，因此特异针对TCR的治疗少有免疫复合物形成，可减轻对免疫系统的干扰；②TCR基因无抗原诱导的体细胞突变，不能提供新的致病性T细胞；③其表面有多种表面标记，能作为半特异的标记成为治疗的靶位；④能够被诱导失活，处于无反应状态，从而通过主动免疫进行治疗；⑤自身反应T细胞的一个重要特征是有限使用某些TCR表型，为用抗TCR特异免疫治疗提供了可能［3，4］。 　　2.1　针对活化T细胞的治疗　细胞活化后表达白细胞介素2受体(interleukin2 receptor,IL-2R),而静息和记忆T细胞不表达IL-2R，因此可用IL-2R作为活化T细胞的靶位。已用基因重组技术制备出IL-2毒素，含有IL-2R结合部位及白喉毒素的细胞毒部分，能够与含有IL-2R的细胞结合，通过细胞内吞作用进入细胞。不可逆的抑制蛋白质合成，导致靶T细胞死亡。在用AChR免疫小鼠时同时给予IL-2毒素，可以使抗AChR抗体的产生减少50%以上，抑制实验性变态反应性MG(experimental allergic MG,EAMG)发生；但对已建立EAMG小鼠的抗AChR抗体水平无影响；而体外试验证实，用IL-2毒素能明显抑制AChR特异T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生。体内外试验的不同结果可能来源于在整体动物中IL-2毒素的生物利用度差和半衰期短［5］。 　　2.2　针对特异TCR-可变区(variable region,V)的治疗　自身反应T细胞有限使用特定TCR-V区，尤其是Vβ区，使T细胞的V β决定簇成为特异免疫治疗的靶位。Thompson等用Vβ6特异的免疫毒素(V β-specific immunotoxin， VIT6)在体外能抑制B6小鼠的 aChR反应T细胞的增殖及抗AChR抗体的产生，选择性杀伤表达V β6的AChR反应T细胞［6］。使小鼠多达50%的V β基因失效，小鼠仍能保持正常免疫反应，未发生免疫缺陷，提示Vβ特异的免疫治疗较非特异免疫抑制剂更安全。VIT治疗MG的关键是确定疾病所使用的特异TCR-V区。目前发现MG和EAMG对AChR反应T细胞使用的TCR有异质性，消除少数TCR仅有一定效果。 　　2.3　T细胞疫苗　已有报道用某种抗原活化的T细胞免疫动物能诱导特异性针对该抗原的免疫无反应性，这种方法称为T细胞疫苗 ，能抑制对异体移植的免疫反应并能抑制几种由效应T细胞介导的自身免疫病，如多发性硬化和类风湿性关节炎。用AChR致敏的T细胞处理大鼠能产生轻微的但是确定的针对AChR的免疫无反应性；若再用AChR免疫动物，接种了T细胞的鼠能产生更高水平的抗AChR抗体，但其脾脏细胞在体外产生抗原特异的抑制，因此用抗原特异的T细胞接种可引起阳性的抗体反应和抑制的细胞反应，抑制效应来源于接种的T细胞针对特异抗原的TCR［4］。 　　2.4　针对T细胞表面其它标记的