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骨桥蛋白与胃癌关系的研究进展_医学论文 骨桥蛋白与胃癌关系的研究进展_医学论文 【关键词】 骨桥蛋白；胃癌；机制 1979年，Senger等［1］在恶性转化的上皮细胞株中首次发现了骨桥蛋白，时称转化相关性磷酸蛋白。1985年，Franzen等［2］从骨组织中分离出一种磷蛋白，经证实，其特性与Senger等发现的磷蛋白相似，并正式命名为骨桥蛋白（osteopontin，OPN）。研究显示，OPN广泛分布于肾脏、甲状腺、胃肠、乳腺、睾丸、骨、软骨、子宫、胎盘、平滑肌、皮肤、白细胞、激活的T细胞和巨噬细胞中，参与着机体的多种生命现象。近年来的研究指出，OPN在肿瘤的发生、发展中起着重要的作用，并可能成为肿瘤诊断、预后判断的一个新的生物学标志物［3］。本文仅就OPN与胃癌的关系作一综述。 1 OPN的结构与功能 OPN是一种具有多种生物学活性的分泌型磷酸化糖蛋白，由近300个氨基酸残基组成，相对分子量约为325 000。OPN分子富含天门冬氨酸和丝氨酸残基，其组份包括30个单糖和10个唾液酸基团［4］。OPN的一级结构中含有特异性的RGD序列（精氨酸-甘氨酸-天冬氨酸，Arg），二级结构中含有8个α螺旋和6个β折叠。包括RGD结构域在内的OPN分子N端片段经磷酸化后，可与ανβ3、ανβ5等整合素受体结合；C端片段可与粘附分子CD44结合 ［5］。 人类OPN的编码基因定位于染色体4q13，由7个外显子和6个内含子组成。外显子存在有3个单核苷酸多态性区域（SNPS），其中2个分别位于6号和7号外显子，另1个位于7号外显子非翻译区域。OPN基因启动子包括1个TATA盒（-28 -22）、1个颠倒的CCAAT盒（-55 -50）及1个GC盒（-100 -93）。AP1结合部位是高度保守的增强子元件，由fos和jun癌基因家族调控；AP2是一种转录因子，能介导PKC和PKA参与的信号系统；RAE为ras激活元件［6］。 OPN的主要生理功能为：（1）通过细胞粘附序列RGD和非依赖RGD序列与细胞表面上的多种整合素受体结合，而参与细胞的粘附、迁移和增殖。（2）通过对巨噬细胞的趋化，诱导产生IL，而参与炎症反应和免疫应答。（3）通过诱导血管内皮细胞迁移，上调血管内皮生长因子（VEGF）受体效应，促进内皮细胞芽生，而诱发新生血管形成［7］。（4）通过活化核因子（NF）途径，而抑制细胞凋亡。（5）通过破坏晶体网阵，而抑制草酸钙晶体的增长；通过自身富含天门冬氨酸的区域与组织中的羟基磷灰石结合，而参与骨组织的矿化。（6）通过与受体ανβ3整合素的相互作用，以依赖Ca2+的方式，而参与细胞信号转导。 2 组织OPN与胃癌 研究显示，OPN蛋白在胃癌组织中呈现高表达，在胃癌的发生、发展中具有重要的作用。Coppola等［8］应用免疫组化方法对11例胃癌组织的OPN表达状况进行了检测，结果发现，OPN蛋白的表达率为100%。Maeng等［9］的动物实验显示，在N甲基硝基亚硝基胍（MNNG）诱导的小鼠胃癌动物模型中，早期即有OPN的表达，且OPN阳性小鼠尔后均可发展为胃癌。Higashiyama等［10］采用Western blotting技术对所培养的4株胃癌细胞进行OPN蛋白表达的检测，结果发现，其表达水平均与阳性对照（HeLa细胞）相同。在郝波等［11］的研究中，80.4%（37/46）的胃癌标本呈OPN阳性表达，而12例正常胃黏膜组织均未见OPN阳性表达。进一步的分析提示，OPN的阴性表达与阳性表达在胃癌的组织学分型、局部或远处的淋巴结转移存在有明显的差异，与年龄、肿瘤大小、肿瘤部位和组织学分级无关；OPN的表达可能与胃癌的发生、发展及预后有关。张东涛等［12］推测，OPN可通过激活NF信号转导通路，使NF活化进入细胞核内，与基质金属蛋白酶（MMP）基因的启动子或增强子上的κ位点结合，从而增强MMP的基因转录活性，使其表达上调，最终导致胃癌细胞的侵袭转移。Dai等［13］通过对306例胃癌组织OPN表达状况的研究指出，OPN高表达与胃癌的深度浸润、淋巴结转移、远隔转移及高TNM分期相关；OPN阳性表达的胃癌患者，其预后和5年存活率均明显不及阴性表达者；OPN可作为一项新的独立判定胃癌复发和预后的指标。 此外，在胃癌组织中联合检测OPN与c的表达，OPN与OCT2的表达，OPN与中期因子（MK）的表达，OPN与CD44的表达，OPN与尿激酶型纤溶酶原激活物（uPA）的表达，OPN与MMP的表达，OPN与诱导型一氧化氮合成酶（iNOS）的表达，及OPN与环氧化酶（COX）、VEGF的表达［14］等研究，均支持和证实了OPN在胃癌发生，尤其是发展中的重要作用。 3 OPN mRNA与胃癌 近年来，随着OPN与胃癌关系研究的不断深入，胃癌组