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MicroRNAs与心血管疾病研究进展 文通综述 魏云峰木李宾公审校 (南昌大学第一附属医院心内科，江西省高血压病研究所 南昌330006) 摘要： 制蛋白质翻译而调控基因的表达。在人类，约三分之一的基冈受microRNAs调 控。最新研究表明，microRNAs在心血管病理、生理过程中起了十分重要的调控 作用。它参与了心脏发育、心脏重塑、心律失常、血管生成、血管病变等过程。 microRNAs用于治疗心血管系统疾病具有广阔的前景。 关键词：微小RNAs，心脏发育，心血管疾病 物种相继发现。研究表明，miRNAs参与了机体发育、干细胞分化、心血管疾病、 肿瘤、病毒感染等生理病理过程。研究miRNAs对于探讨生命现象的本质、阐述 生物发育、揭示细胞行为、解释疾病发生具有重大的理论及临床意义。 1 miRNAs生成及作用机制 基凶位于宿主基因内含子或非编码区，部分位于基因问区。前者miRNA基因的转 录借助宿主基因RNA聚合酶II的启动子而实现，随着宿主基因的表达而表达。而 位于基因问区的miRNA皋因，具有自己的启动了及调控元件。也有部分miRNA基 因成簇排列，共同的启动子及调控元件指导它们的共同转录。 miRNA基冈首先在细胞核内转录出一个被称为pri—miRNA的初始转录产 物，pri-miRNA再经一种RNase 过另一种RNase 与靶mRNA不完全配对，通过影响mRNA的成熟、转运、稳定而调控翻译过程瞳3。 2 miRNAs与心血管疾病 心血管疾病已成为危害人类健康及导致死亡的主要原因。研究心血管疾病 发病机制，预防心血管疾病发生，治愈难治性心脏病是我们当前工作的重点与难 点。最近大置研究表明，miRNAs在心血管系统疾病发生、发展过程中起了非常 重要的作用。 2．1 miRNAs与心脏发育 430 血清反应应答因子(SRF)是心脏发育的关键调节蛋白，SRF平衡着心脏细 胞的增殖与分化，控制着心脏细胞的类型与数量。Srivastava等研究表明，依 赖于SRF的miRNA．1、．133在心脏发育过程中表达逐渐上调，直至成年，两者维 持在一个高水平。其中miRNA．1．1最先在原始袢状心管内曲和心房表达，在心脏 发育后期，在整个心脏都有表达。而miRNA一1—2主要在心室表达。其进一步的研 究发现，SRF基因突变的胚胎干细胞(ESs)不能向心肌细胞分化，但转染miRNA．1 能挽救SRF基因突变的中胚层祖细胞向心肌细胞分化。过表达miRNA．1、．133能 促进ESs向中胚层细胞分化。其中miRNA．1进一步促进中胚层细胞向心肌细胞分 化，且通过负性调节胚胎期心室肌扩增的关键调节蛋(3Hand2而抑制心脏前体细 胞的增殖。相反，miRNA一133促进中胚层细胞增殖而抑制其向心肌细胞分化。上 调、下调小鼠miRNA．1．2的表达，小鼠心脏无一例外的发育畸形[孓51。由此可见： 表达的微小异常，都将导致心脏发育不全或发育过度的严重后果。 2．2 miRNAs与心脏重构 心脏前后负荷增加、心肌梗死等各种急慢性缺血性心肌病，都将引起心肌 肥厚、心纤维化、、基因表型改变。近期，大量研究表明microRNA参与了心脏重 塑的病理过程。 miRNAs与心肌肥大：van Rooij等在两组小鼠心肌肥厚模型(TAB组$1Cna Tg组)中，利用微阵列芯片发现，两组上调的miRNAs有21种相同，下调的有7 上调。过表达miRNA．195、．199a，小鼠心肌细胞生长絮乱，心脏呈扩张型心肌 表明，人类心力衰竭终末期心脏miRNA表达谱与胎型心脏miRNA表达谱高度相 体内外研究也表明，用特异的反义核苷酸拮抗miRNA一21的表达，发现能明显抑 Rheb、 制心肌细胞肥大18J。Sayed等发现miRNA．1拮抗RasGAP、Cdk9、 有望防止心肌肥大。 miRNAs与心肌纤维化：研究表明，miRNA．29增加细胞外基质蛋白合成， 促进心纤维化【11】。在应激状态下，miRNA．208通过降低甲状腺素受体相关蛋白1 43l (THRAPl)的表达，抑制甲状腺受体信号通路，激活胎型基因，增加13-MHC 蛋白合成，促进心间