抑制病毒进入的新型抗病毒药物研究.pdfVIP

Rbl-2下调诱导心脏干细胞凋亡的机制在先天性心脏病、动脉粥样硬化等心血管疾病的发病 过程中发挥着极其重要的作‘习。 一般认为，干细胞执行t、脏修复的功能，需要一定数量的具有活性的干细胞作为基础。 但是移植后的存活率极低。一些研究报道骨骼肌成肌细胞70—80％在移植后3天内死亡，而 另一些研究组报道的死亡率更高，2天内死亡率达93％。有文献报道，在自身免疫缺陷小鼠 模型中，移植间充质细胞4天后仅有少于0．44％细胞存活：而采用冠脉注射法对大鼠移植于 细胞，4周后仅余0．55％的干细胞存活。可见，在进行了MSCs移植后，可发生大量的细胞损 失(celllose)。MSCs移植的治疗效果与细胞在移植入心肌的原位存活率密切相关，只有 具备长期存活力的干细胞，才能够向心肌细胞分化，执行心肌修复的能力。因此，细胞的大 量丢失在极大程度上限制了干细胞移植的效果，这一观点不仅有大量的动物实验支持，同时 得到了许多临床试验的验证。低氧是细胞损失的重要因素，低氧通过造成大量的细胞损失在 极大程度上限制了干细胞移植。在体内环境中，低氧与血清剥夺共同发挥作用，诱导细胞凋 亡。我们研究发现，热休克促进骨髓来源Sca-I干细胞存活，其保护效应通过上调Hsp70 相互作用，保护CoxIV在oGD情况下免遭降解。研究结果为细胞移植治疗心肌梗死过程中提 高于细胞的存活效率，揭示了一个崭新的作用机制与潜在的治疗靶点。 目前，诱导MSC定向分化为心肌样细胞的研究取得了一定的进展，随着研究的深入，作 用于此过程的的各种调控因子也相继被发现，但是还存在许多问题尚未解决，比如：(1)MSC 的稳定性阀题。MSC的稳定性是影响其诱导效率的重要因素之一。模拟干细胞niche的环境， 维持MSC干性，克服MSC传代过程中的老化现象，获得分化能力强的均一细胞是临床应用的 前提。(2)诱导效率低。目前使用的各种诱导方法，无论是单一的还是多种调控因子的共同 作用都普遍存在低诱导效率问题，限制了MSC在临床上应用。虽然目前发现转录因子、信号 通路和microRNA等多种调控途径能促进MSC分化成心肌样细胞，但是因为其调控网络复杂， 其作用机制还不甚明了。相信随着研究的不断深入，上述问题会得到一定的解决，从而使得 MSC的研究实现重大突破并更好地应用于临床。 抑制病毒进入的新型抗病毒药物研究 刘叔文 (南方医科大学药学院，广州510515) 自1959年碘苷作为疱疹性角膜炎的治疗药物上市以来，在超过50年的时间里，仅有 50余个抗病毒药物被批准用于临床，而且其中一半为抗艾滋病药物。另外一半被批准的抗 病毒药物用于疱疹病毒、巨细胞病毒、流感病毒以及肝炎病毒等病毒感染的治疗，其中最新 被批准的是两个HCV蛋白酶抑制剂，它们开启了丙肝治疗新的一页。所有这些抗病毒药物中， Maraviroc，为一类新的抗病毒药物。 多发易变、易复发、难自愈以及慢性感染的病毒性传染病是抗病毒药物研发的主要对象。 引发这一类传染病的病毒大多是具有包膜的病毒，如HIV、HCV、HBV、HSV、SARS-CoV等。 包膜病毒进入宿主细胞的过程包括多个连续性的步骤，均可作为药物干预的靶点。病毒进入 抑制剂既可以作用于病毒自身蛋白，也可以作用于相关的宿主蛋白，作用机理包括干扰病毒 自身的蛋白一蛋白相互作用、病毒蛋白一靶细胞受体相互作用以及蛋白一脂膜的相互作用。 本课题组近年来主要进行基于HIV包膜蛋白gpl20／gp41和流感病毒血凝素蛋白(HA) 的病毒进入抑制剂研究。在HIV进入抑制剂方面，我们发现抑制HIVgp41六螺旋束核心结 构形成，干扰融合多肽FP与靶细胞的结合，以及靶向gpl20上与CD4受体结合的位点，均 能阻滞HIV的复制过程。通过建立相应的药物筛选方法，我们找到了多个具有进入抑制活性 的小分子抗HIV化合物，并揭示了化合物作用于HIV包膜蛋白的关键氨基酸。在流感病毒进 入抑制剂方面，我们发现小分子化合物CL_385319能通过与血凝素蛋白HAl和HA2亚基形成 的一个靶穴结合，稳定了中性环境的空间构象，抑制其在酸性环境下的构象变化，阻止了 H5NI禽流感病毒的复制，从而建立了一个新的研发流感病毒进入抑制剂的药物靶位，为开 发新型抗流感药物奠定了基础。此外，我们还发现衍生于HIV包膜蛋白gpl20亚基的一些多 肽，能够形成类似AB蛋白的淀粉样结构，促进HIV的感染，降低临床抗艾滋病药物抑制 HIV感染的活性，可作为艾滋病辅助治疗药物的新靶点。同时，也表