四环素类抗生素治疗骨关节炎的作用机制及应用前景_临床医学论文.docVIP

四环素类抗生素治疗骨关节炎的作用机制及应用前景_临床医学论文 四环素类抗生素治疗骨关节炎的作用机制及应用前景_临床医学论文 骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种严重影响人类健康的关节疾患，以局部关节软骨退行性改变、骨丢失、骨赘形成、关节畸形及软骨下骨硬化为主要特征。其病因是多种因素，通过多种机理引起。随着人口老龄化的趋势，OA发病率逐年上升，成为影响老年人生活质量的重要疾病之一。据统计，该病在50岁以上人群中发病率仅次于心血管疾病，列第2位。近年来，针对OA治疗的药物研究在不断进展，其中，四环素类抗生素（tetracyclines，TCs）的非抗生素作用在OA治疗中的意义，逐渐得到人们重视，为骨关节炎的治疗，提供了新的思路。 　　TCs是由链丝菌产生或再经半合成制成的一类广谱抗生素，主要通过抑制细菌蛋白质合成而发挥其抑菌作用，近年来，因耐药菌株增多，且可引起骨质色素沉积等不良反应，其抗生素作用几乎已被其他抗生素所取代，随着对其药理作用研究的深入，发现其还有许多非抗生素作用，如抗炎、免疫抑制、清除氧自由基等，这些作用在骨关节炎的治疗中，有着重要意义。在这种思路指导下，研究人员，通过对其构效关系的研究发展了一系列化学改进型四环素（chemicallymodified tetracyclines，CMTs），舍弃其抗生素作用，特意的保留或增强了其非抗生素作用。天然四环素族主要有金霉素（chlortetracycline）、土霉素（oxytetracycline）、四环素（tetracycline）以及地美环素（demeclocycline，去甲霉素，去甲金霉素）等；CMTs主要有多西环素（doxycycline，Doxy，多西霉素，强力霉素）、美他环素（metacycline，甲烯土霉素）及米诺环素（minocycline，米诺霉素，美满霉素）等，现将其非抗生素作用在OA中的应用研究进展综述如下。 　　1 TCs非抗生素作用在OA发病中的作用 　　1.1 对基质金属蛋白酶（MMPs）的抑制作用 　　MMPs是参与降解全身组织细胞外基质及基底膜的内肽酶的总称。按其作用底物的不同，分为胶原酶（MMP、MMP、MMP）、明胶酶（MMP，MMP）、基质溶解素（MMP）、膜型MMPs，其催化中心均有Zn2+，并需Ca2+稳定其构象。正常情况下，MMPs可由滑膜细胞、软骨细胞产生，与MMPs抑制剂（TIMP）间维持相对平衡，对关节软骨的代谢起重要作用。在OA时，MMPs与TIMP间平衡被打破，滑液中MMP及其他酶类活性显著增加，从而引起软骨基质蛋白多糖和胶原的过渡降解，引起软骨分解，动物实验显示，MMP引起的软骨损伤，与OA极为相似〔1〕。而MMP对软骨损伤与关节间隙狭窄关系密切，而血清中MMP的水平可作为关节间隙狭窄的预测因子〔2〕。有证据表明显示，TCs对MMPs有抑制作用〔3〕，米诺环素，赖甲环素（Lymecycline）的作用更强，多西环素体外试验中能直接抑制MMP和MMP的表达，体内试验显示除此作用外，还可以降低内毒素诱发的MMPs合成〔4〕。四环素类抑制MMPs作用机理现在未完全明了，但并非单一途径，而是多种途径共同作用的结果。其中可能的机理为：（1）其C11位的羰基和C12位的羟基与可与MMPs中Zn2+或Ca2+离子结合，抑制MMPs的活性；（2）清除多种细胞产生的氧自由基（ROS），阻止胶原酶非活性前体的氧化性活化〔5〕。 　　1.2 抗炎作用 　　在OA时，关节软骨基质破坏，其降解成分进入滑液，引起细胞的吞噬反应，导致滑膜炎及渗出，渗出液中含有炎性因子，而这些炎性因子能促进软骨细胞外基质的进一步破坏，刺激关节骨质吸收，增加机体对致痛物质的敏感性，使软骨结构的破坏及症状加重；软骨降解成分具有抗原性，可刺激B细胞产生自身抗体，形成抗原-抗体复合物，激活补体系统，引起自身免疫损伤；此外，降解成分还可刺激T细胞，产生细胞因子（IL，TNF），这些细胞因子是OA相关的重要细胞因子，IL及TNF均可作用于软骨细胞及成纤维细胞，抑制胶原和蛋白多糖聚合体的合成，同时刺激滑膜和软骨细胞产生基质金属蛋白酶，以及介导前列腺素（PGE2）的合成和分泌，引起软骨破坏、骨吸收。TCs能从多个方面有效抑制炎症，阻止炎症介质对软骨进一步破坏，可能的机理为：（1）四环素类抗生素可以干扰磷脂酶A2的代谢物产生，减少白三烯和前列腺素合成；（2）通过抑制MMPs的活性，减轻和阻止了软骨基质的降解作用；（3）抑制炎型细胞因子的分泌，体外实验证实，四环素只能抑制脂多糖诱导的IL及TNF的分泌，而不影响细胞因子mRNA的聚集，提示四环素可能通过阻断细胞因子的转录后过程实现的;（4）氧自由基是重要的炎症介质之一，TCs具有显著的抗氧