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壳聚糖和壳寡糖治疗糖尿病的研究进展_临床医学论文 壳聚糖和壳寡糖治疗糖尿病的研究进展_临床医学论文 作者：刘小华 李舒梅 夏芳莲 邱伟 【关键词】 壳聚糖；壳寡糖；糖尿病；综述 糖尿病(DM)是机体胰岛素绝对或相对不足引起的以血糖、尿糖增高为主要特征的慢性代谢异常综合症，常伴有心脑血管、肾、眼及神经等多种并发症。它是继恶性肿瘤、心脑血管病后第3位严重威胁人类健康的慢疾病。根据大量临床观察，常用降糖药如胰岛素、优降糖等，虽有一定疗效，但其毒副作用比较明显，尚无一种能同时有效治疗DM又能控制并发症的药物，给临床医生治疗DM带来了巨大的挑战〔1〕。壳聚糖(Chitosan)是甲壳素脱乙酰化的产物，是自然界中产量仅次于纤维素的第二大天然碱性多糖，具有免疫调节、抗癌、降血糖、降血脂等多种功能以及良好的生物黏附性、生物相容性，在医药方面有广泛用途〔2〕。壳寡糖(Chitooligosaccharides，COS)是壳聚糖的降解产物，溶于水，利于人体肠道的消化吸收，比壳聚糖具有更高的生物活性和更多的生理功能，是一种安全可靠的天然多糖〔3〕。近年来国内外有关COS用于DM治疗的研究不断增多，为DM及其并发症的治疗开辟一个新方向。 　　1 壳聚糖对DM的影响与作用 　　1.1 壳聚糖对DM血糖的影响 　　众所周知，合理有效地控制血糖水平是DM治疗的关键所在。郑铁生等〔4〕研究显示，龙虾壳聚糖对四氧嘧啶DM模型小鼠具有降血糖和增强糖耐量的作用，而对正常小鼠的血糖水平无明显影响；也有研究用四氧嘧啶复制SD大鼠DM，经壳聚糖治疗后，血糖浓度明显下降，血清胰岛素含量升高，其机制可能与其减轻自由基的损伤，影响血浆内皮素、一氧化氮产生以及促进胰岛β细胞损伤的恢复有关〔5〕。Kondo等研究认为壳聚糖可以直接作用于胰岛素受体，使其敏感性增强，抑制血糖增高的作用〔6〕；还有资料显示，壳聚糖有良好的降糖效果，且毒副作用小，可避免口服化学降糖药的低血糖作用〔7〕。 　　1.2 壳聚糖对DM血脂的影响 　　有研究表明，壳聚糖是带正电荷的有机高分子化合物，能吸附食物中带负电的脂肪，阻断脂肪分解，同时吸收胆固醇和胆汁酸，使脂肪在肠内不被吸收排出体外，从而降低了血脂的含量〔8〕；杨铭铎等〔9〕模拟体外消化研究显示，壳聚糖与胆汁酸比例为1∶8时，可较好地络合胆汁酸，干扰机体对脂肪的吸收。用链脲佐菌素(STZ)诱导的Ⅱ型DM模型大鼠血胆固醇含量增高，通过壳聚糖吸收胆汁酸后，胆固醇不能被胆固醇酶催化，起到减少血液胆固醇浓度的作用〔10〕；王淑玲等〔11〕也进一步指出由于血糖降低导致了血清胆固醇和甘油三酯含量明显下降。壳聚糖对DM血中脂类的影响还有其他机制。比如，有研究〔12〕认为壳聚糖降脂作用可能与其结构中的氨基含量有关，可通过氨基的静电桥联作用吸附游离脂肪酸，使Ⅱ型DM血脂下降。 　　1.3 壳聚糖对DM胰岛素利用的影响 　　随着全球DM患病率的上升，使用胰岛素的人数亦相应增加，由于其易被消化道蛋白酶降解而口服无效，必须注射给药，这给病人带来了不便和痛苦。有研究认为，由于壳聚糖的生物黏附性、正电荷性等使其对胰岛素具有良好促吸收作用，对提高胰岛素的生物利用率有着重要作用〔13〕。有研究〔14〕利用壳聚糖包覆胰岛素脂质体，得出在最佳制备工艺条件下的产品经大鼠和小鼠口服后，血糖值下降至最低时分别为实验前的39.13%和16.94%。黄慧等〔15〕进一步指出，壳聚糖胰岛素微球口服制剂对链脲菌素致DM大鼠具有一定的降糖效果机制可能是由于壳聚糖的碱性、其对胰岛素的包裹性以及微球优良靶向性，逐渐释放出胰岛素而起到降血糖作用，并且在给药3 h后大鼠肠内上皮细胞和壳聚糖微球间有强交互作用〔16〕。胰岛移植也是治疗DM的比较有效的手段之一，它可缓解胰岛供体严重不足的矛盾。楼文晖等〔17〕用STZ给小鼠造模成功后，发现海藻酸壳聚塘聚乙烯乙二醇微囊化异种胰岛移植可纠正小鼠DM，并且克服了其他一些材料生物相容性差的缺点，并认为壳聚糖微囊的优良生物相容性、可调控降解特性在胰岛移植领域有广阔的应用前景。 　　1.4 壳聚糖对DM基因治疗的作用 　　Ⅰ型DM的治疗除注射外源性胰岛素外，既无其他切实有效的方法能使病人达到长期缓解，也无有效方法预防该病的发生。壳聚糖用于Ⅰ型DM的基因治疗已有了一些可喜的探索。国外研究〔18〕利用壳聚糖在体内或体外将质粒DNA导入细胞内或体内组织，认为其最大优点是安全、无毒，并具有良好的组织相容性；研究也表明，壳聚糖和DNA相互作用是通过静电结合的，只有当它们进入细胞后才会解离，而且它还能有效包埋DNA，防止DNA被DNA酶降解，提高转染效率〔19〕。国内研究〔20,21〕报道，采用壳聚糖体外转染鼠成纤维细胞，结果重组质粒转染大约10%的细胞有胰岛素表达，并且发现接受胰岛素表达载