急性髓系白血病靶向治疗进展.pdfVIP

筮生昼全垦壅迨丝自查遗堂查堡过金!筮三旦全旦壁迨壁鲞里擅堂查婴过盒暨箜三厦全国垒叁丝量笪堕堂鲞婴过金壁箜塾查塞 ·37· 急性髓系白血病靶向治疗进展 胡建达 (福建医科大学附属协和医院福建省血液病研究所，350001) 急性髓系白血病是一类异质性的造血干细胞肿瘤。近年来，在AML的白血病细胞中发现的细胞遗传学与 分子生物学基因突变，不仅改变了形态学在诊断白血病中的地位，同时影响到这些疾病的治疗及我们对AML 发病机制的认知。细胞遗传学的改变与AML的治疗和预后密切相关。对那些染色体核型正常的AML病人，存 胞遗传学基础可以决定AML的危险分级、治疗措施以及预后分析。这些染色体异常和基因突变是疾病亚型分 诊断和分类做了修订，将AML分为主要的下列四大类：重现性的染色体异常(基因突变)AML，伴有骨髓增生 异常相关改变的AML，治疗相关的AML及不另作分类的AML(非特指AML，NOS)。 (HiDAC)，但治疗剂量，疗程数仍有不同意见。总体上五年的无病生存率在30％左右。 随着分子病因学研究的进展，越来越多的异常基因和异常的信号传导通路一一被发现，使白血病的治疗有 了更多的靶向目标，应用于临床治疗研究中。AML的治疗从“千篇一律”的标准治疗进展到根据细胞遗传学和 分子生物学变异而调整的治疗流程——分层治疗，并引入了靶向治疗。至今为止，在白血病中，基于分子遗传学 特点的真正意义的靶向治疗只有ATRA治疗t(15；17)／PML-RAR bc卜abl+的CML。 靶向治疗的基本原理是根据细胞与分子遗传学的分层，基因的异常，选择特殊的药物，选择不同的治疗方 法，最后并根据MRD，调整治疗。在实施靶向治疗策略方面，可以与标准化疗方案的联合，也可以与一些新药的 联合，组成不同的化疗方案，评价不同的疗效结果。根据靶点不同，一般可以将靶向治疗分为下面几类：1．针对干 扰转录功能异常基因的靶向治疗——异常的细胞分化过程；2．针对表观遗传学途径的靶向治疗；3．针对酪氨酸 激酶信号转导通路的靶向治疗——异常的细胞增殖过程；4．其他靶向治疗…针对表面标志抗原。针对异常的 细胞分化过程靶向治疗的典型的例子是全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病(APL)，获得很好的疗效。现 在这方面还没有新的突破。针对表观遗传学途径的靶向治疗主要有两类：组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂和 结合，使DNA去甲基化，从而激活了沉默的抑癌基因，促进了分化。两者都正在AML和MDS患者中进行临床应 用。针对异常的细胞增殖过程是治疗的良好靶点。数个与增殖有关的酪氨酸激酶在AML中过度表达，最重要的 与“二次打击”学说有关，在于染色体的不稳定性导致的多信号途径，而非FLT3单一信号途径异常。因此，将 FLT3抑制剂与化疗药物联合，以抑制复发，减少与非选择性细胞毒素有关的毒性作用，改善FLT3突变的白血 病患者的预后是今后需要努力的方向。RAS突变造成的激活发生在50％AML中，其激活过程需要法尼基转 的靶向治疗药物。它能很快地与白血病细胞CD，，结合，已经被成功地用于治疗AML，单用OS约为21％一33％。 虽然说近年来，靶向治疗取得一些进展，但还存在着一些问题：如新的靶向化合物是单独应用，还是联合细 胞毒药物化疗?如何与传统方案联合?这些新的治疗策略，如去甲基化药物和法尼基转移酶抑制剂，可以联合使 用吗?效果如何?可以用于缓解后治疗或维持治疗中应用吗?这些都需要临床试验的结果来回答。 随着对白血病发病机制了解的深入，研究将发现更多新的治疗靶点。靶向治疗的目标是使白血病治疗效果 最大化的同时减轻副作用。将来AML的治疗，有希望出现更多的基于基因和表观遗传学靶向指导医师对每个 病人实施个体化治疗。