抗体药物肿瘤靶向治疗研究的策略探讨.pdfVIP

6．抗体药物肿瘤靶向治疗研究的策略探讨 甄永苏 中国医学科学院北京协和医学院医药生物技术研究所，100050 肿瘤分子靶向治疗药物的研发与临床应用近年来取得重要进展。一系列的抗体靶向药物和小分子 靶向药物先后被批准用于临床肿瘤治疗并取得令人瞩目的效果。本文主要论述抗体靶向药物研究的现 drugs)是针对特定分子靶点制备的抗体治疗剂，是以细胞工程技术和基因工程技术为主体的抗体工 程技术制备的药物。抗体药物亦称单克隆抗体治疗剂(monoclonal antibodytherapeutics)。由于抗体具 有高度的特异性，抗体药物在感染、心血管疾患、自身免疫疾患等多种疾病的治疗、特别在肿瘤治疗 中有巨大的潜力与应用前景。当前，抗体药物的研究与开发已成为生物技术药物领域的热点。目前处 于临床前期、临床I期与临床Ⅱ期研究与开发的各类生物技术药物中，抗体药物的品种数量位居 前列‘1—7|。 抗体药物的构成及其特点 1．抗体药物是以单克隆抗体为基础的治疗剂 长期以来，抗体是通过以抗原免疫动物获得抗血 清的途径制备的。不少研究者曾利用抗血清治疗肿瘤，但未能得到确定的疗效，有时甚至产生严重的 毒副反应。后来的研究发现，抗血清是含有为数众多的各种不同抗体的混合物，这些抗体分别针对癌 细胞表面不同的抗原；而这些抗原同时也存在于正常组织细胞。因此，抗血清用于肿瘤治疗，可能在 瘤技术制备单克隆抗体(monoclonM antibody，mAb)。单克隆抗体的特异性高，性质均一，易于大量 生产。通过抗体工程技术可以在体外针对特定抗原制备各种各样的单克隆抗体，这在抗体生产中是具 有划时代意义的进展。而特别重要的是单克隆抗体对相应抗原具有高度的特异性及其抗体分子的均质 性，可大大降低在体内与正常组织的交叉反应，为利用抗体治疗疾病、特别是治疗肿瘤带来了新的希 all— 望。为便于区别，此前以抗原免疫动物获得抗血清途径制备的抗体通称为多克隆抗体(polyclonal tibody)，或称常规抗体(conventionalantibody)。目前用于治疗肿瘤的抗体药物均属于单克隆抗体， 是以细胞T程技术和基因工程技术为主体的抗体工程技术制备的治疗剂。 2．抗体药物的构成从分子构成来看，抗体药物可分3类：①抗体或抗体片段。以往制备的单 克隆抗体多数属于鼠源性抗体，根据其人源化改造的程度又可分为嵌合抗体、人源化抗体、完全人源 性核素、化疗药物与毒素。这些“弹头”物质与抗体连接，分别构成放射免疫偶联物(radioimmuno- fusion 合蛋白(antibody—based protein)，由抗体片段和活性蛋白两个部分构成。 3．抗体及其片段抗体一般具有两种功能，一是结合功能，由Fv段(可变区)实施；二是效 应功能，由Fc段(恒定区)完成。抗肿瘤的抗体药物具有两种功能，一是作为靶向载体，与靶分子 特异性结合，这有赖于Fv段的功能；二是杀伤肿瘤靶细胞，主要通过依赖补体的细胞毒性(CDC) 和依赖抗体的细胞介导细胞毒性(ADCC)两种免疫机制实现，这有赖于Fc段的功能。完整的抗体 16 具有效应功能，可通过相应的机制杀伤肿瘤靶细胞。如抗体与“弹头”药物或放射性核素结合，更 可进一步加强对肿瘤靶细胞的杀伤作用。 4．免疫偶联物与抗体融合蛋白此类抗体药物均含有“弹头”物质或“效应分子”。因此，又 称为“武装的抗体”(armingantibody)。已报道用于偶联抗体的“弹头”物质种类繁多，包括放射性 核素、毒素、化疗药物、免疫调节剂以及各种酶和细胞因子等。使用的毒素包括来源于植物的毒素如 蓖麻毒蛋白以及细菌外毒素如白喉毒素、假单胞菌外毒素等。用于抗体偶联的化疗药物包括抗肿瘤抗 生素、植物药和合成药。现有的各种抗癌化疗药物对肿瘤细胞的细胞毒性有较大差异，因此，对肿瘤 细胞杀伤作用强弱是选择“弹头”药物的一条重要依据。 thera- 抗体与酶的偶