狼疮遗传的研究进展.pdfVIP

第一届上海风湿病学7lt合议 TheFirst on ShanghaiSymposiumRheumatology，9．27·29，2002 PL3 On Genetics Update Lupus 狼疮遗传研究进展 沈南 上海第二医科大学附属仁济医院上海市风湿病学研究所 系统性红斑狼疮(SLE)是典型的非器官特异性自身免疫病。其免疫学异常表现极为复杂多样，几 乎覆盖了整个免疫系统功能的紊乱，所以被公认为自身免疫病的原型。SLE发病为多因性，可能病因 包括遗传、感染、性激素等，但是近来国内外的研究表明：未见感染源导致SLE发病的直接证据，性 激素在发病中也仅是次要因素，其易患性主要由遗传因素决定的。SLE是一复杂的多基因疾患，一般 人群中发病率为0．】％，同卵双生子发病一致率为24％，而异卵双生子发病一致率在2％左右。另外， 自发性SLE动物模型的遗传背景研究发现多种免疫调节异常表型与特定的基因位点相关联，也为SLE 遗传发病提供了有力的佐证。关于SLE的遗传模式，国外在七十年代到八十年代对大量SLE家系的遗 些自身免疫病(类风湿性关节炎九s72，幼年性类风关15，IDDM 15，炎症性肠病4)，表明可通过遗传 连锁分析鉴别疾病基因。 人类基因组计划研究发展迅速，已建立了人类基因遗传图谱，物理图谱基因转录图谱，全基因组 测序及基因组多样性分析的数据库也日趋完善，为阐明复杂多基因病提供了强有力的研究分析手段和 信息资源。 自发性狼疮小鼠模型，是研究SLE病因非常有用的工具，具有典型的SLE样综合症表现的自发性 记进行基因组扫描分析发现，有31个不同的gene 右的genomic 应或调节失衡，而sle6位点(5号染色体)决定终末器官的受累状况(end—organtargeting)。单独一个基 病抑制位点．当杂交小鼠遗传背景同时包括易感位点和上述抑制位点，则不产生典型狼疮样病变。 此外近年来尚有其他大量自身免疫病动物模型的基因组扫描研究报导，通过对数据综合聚类分析 发现决定自身免疫性状的易感位点在染色体上非随机分布，它们在染色体特定区域有聚集倾向。提示 不同疾病可能受控于一套共同易感基因。而决定疾病表型差异的因素则可能由携带易感基因的数量及 其随机组合的特征所决定。 一4． 第一届上海风湿病学7lt合议 TheFirst onRheumatology，9．27·29，2002 ShanghaiSymposium 除了自发性动物模型之外，此外多种转基因小鼠和基因敲除小鼠研究表明单一的基因缺陷或表达 异常可导致系统性自身免疫反应或某一种特定狼疮免疫表型。其中包括淋巴细胞凋亡调控基因 (Fas，FasL，Bcl-2)细胞因子及其受体编码基因(IL一4。IL一4，IFN-7,TGF一13，IL—R 人类SLE遗传学研究近年来也取得迅速的发展。对SLE易感位点、候选基因的筛选主要有以下几 种方法：(1)寻找与狼疮鼠易感位点同源的人类相关区域进行研究；(2)通过全基因扫描发现易感位 锁。两年后，他们将家系数扩大到78个，应用14个微卫星标记精细定位，将易感区域缩小到5cM。此 后，Moser、Graham等也对该区进行研究．证实了lq41区与SLE的相关性。 以全基因扫描方法寻找易感区是目前的主要研究方式。全基因扫描方法寻找易感区是目前的主要 2、6p21-11及16q13。 分别位于lq23·24、lq4l一42、2q37、4p16一t5 本研究小组近来通过连锁不平衡定位、候选基因多态性检测及转录表达定量分析三种方法对中国 人群SLE进行研究以明确其遗传背景。 狼疮患者中PBMC凋亡率异常核小体过度释放，且狼疮鼠中存在凋亡相关基因突变，因而凋亡相 关基因被认为是狼疮候选基因。以SSCP及测序法对Fas基因多