药物晶型理论预测与其聚合物诱导异相成核培养技术.pdfVIP

第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 药物晶型理论预测及其聚合物诱导异相成核培养技术 胡小毅，郎美东· 华东理工大学材料科学与工程学院上海200237 关键词：聚合物药物诱导；晶体结构模拟；药物晶型 1．引言 多晶型(polymorphism)是指一种化合物在结晶过程中通过构象的改变，分子的 取向，分子问与分子内部的相互作用等多种因素影响使得分子呈现多种晶体结构的 现象。药物的晶型是在药物的研究和生产过程中必需考虑的，因为不同的晶型物质 的宏观物理化学性质可能会有很大的差距，比如：溶解性，生物相容性，密度，形 貌，蒸汽压，熔点，晶体尺寸和颜色等。因此，在对药物的研究和开发中，能够提 前了解药物可能存在的晶体结构是非常重要的，这对药物生产过程中控制药物晶型 得到理想的药物性能有很大帮助。 运用常用方法单晶X衍射去详细解析大量分子晶体结构是不实际的，所以，在 没有实验数据情况下，运用计算机技术预测分子晶体结构就具有很大的意义。 晶体结构预测(crystal 子势能理论，通过蒙特卡洛(MC)退火方法得出分子可能的堆砌形式，不同堆砌形式 晶体结构的能量通过范德华力(Evd、Ⅳ)和分子间静电相互作用力(Eel∞)之和计算得出 (E删=Ev押+E。lce)。在一些更加精细的模型中，氢键作用力也是需要考虑的。如果分 子是柔性的，那么分子内部间的相互作用力也同样需要考虑。 近十几年来计算机运行能力和理论计算方法都取得了很大的发展，剑桥晶体数 201017】了晶体结构模拟取得的重大进步。从1999年第一次盲测结果很少参与组有能 成功预测少量晶体结构到2010年有课题组成功预测所有3种晶体结构，晶体结构 模拟给了大家很大的信心以及实用性。到目前为止，大部分刚性分子结构能够很好 ’郎荚东．Emaih mdlang@ccust．cdu．cn． 第三届中国晶型药物研发技术学术研讨会 大会报告论文 地模拟出来，因为对于刚性分子而言，晶体的环境不太会影响分子的几何形态，所 以可以通过量子计算直接优化分子几何结构。但对于柔性分子而言，因为键的旋转 使得分子的柔性度增加，导致模拟过程中，需要研究的空间维度增加了。另外，对 于柔性分子晶体结构，要精确计算并平衡分子问以及分子内部相关能量。所以，目 前来看，对柔性分子晶体结构预测可靠性不是非常大。 总的来说，晶体结构预测主要分为3个步骤：1)单个分子的构象分析；对于 刚性分子而言，只要对其结构进行全优化即可。对于柔性分子，可以通过密度泛函 或者力场条件对其柔性扭转角进行分析，如果存在多个低能构象，则每个都要进行 平行的后续计算。2)运用能量最低的构象，在蒙特卡洛退火方法下，生成上千种 可能的分子堆砌形式，获得可能的分子晶体结构。3)对生成的分子晶体结构进行 优化，使得每个可能的晶体结构中分子的几何结构能适应晶体的坏境，并通过聚类 (Clusting)去除相同或相似的晶体结构，最后计算其晶格能，密度等参数。 聚合物诱导药物异相成核(polymer 出并成功培养出卡马西平和对乙酰氨基酚所有现有晶型以及新的晶型，萘丁美酮【3l 新的晶型。另外，2005年，Price也通过聚合物异相成核成功培养了ROY的所有6 种晶型，其形貌如图l所示。这充分体现了聚合物诱导异相成核在药物晶型的整体 探索研究中具有很大的实用性。 本文通过结合晶体结构模拟以及聚合物诱导结晶在药物晶型探索研究中的优 势，更全面以及详细地了解药物分子的晶体结构。研究过程中，可以通过模拟XRD 图以及实验XRD进行对比，密度与能量的关系，晶体结构相似度等多种方法进行 分析。 2．模拟部分 分子结构优化过程中，对于刚性分子依西美坦在运用MaterialStudio中Dmol3 的DFT／GGA／PBE进行分子几何结构的全优化。对于柔性分子加巴喷丁，首先在 Dreidin92．21力场下对其柔性扭转角进行分析，得出其可能存在的多种低能构象， 并分别进行结构全优化。然后，在Material Prediction模块下， Studio中的Polymorph 分析(Clusting)，能量最小化，再簇分析(re．Clusting)