硫酸小诺霉素注射剂质量评价.pdfVIP

硫酸小诺霉素注射剂质量评价 赵卫 袁耀佐张玫庞庆林侯玉荣赵恂 江苏省食品药品检验所，南京210008 摘要 目的:通过开展硫酸小诺霉素注射剂全国评价性抽验工作，全面了解目前我国该品种产品质量情况，找出药品在原料、 处方、生产工艺、质量标准、检验方法等方面存在的问题，为药品质量提高和上市后药品的市场监管提供技术依据。方法:采 用现行标准对抽验样品进行法定检验；建立或完善了用于探索性研究的多个方法:(1)建立离子色谱抑制电导法测定抗氧剂 和硫酸盐含量；(2)建立HPLC-ELSD法测定有关物质；(3)通过HPLC-ESI-IT-MSn法进行杂质谱研究；(4)建立HPLC- PAD和HPLC-CAD法研究制剂的组分和含量；(5)建立用于快速检验的柱前衍生化HPLC-UV法。结果:法定检验:检验 150批小诺霉素注射剂，142批合格，合格率为94.7％，不合格项目主要为颜色和性状。探索性研究:(1)抗氧剂的量影响制剂 的颜色，生产过程中应加强抗氧剂加入前的检验以及加入过程的操作规范；(2)增加对有关物质的检查和庆大霉素C(l)a组分 的控制:单个杂质和总杂质波动大，生物发酵产品本身具有不稳定性，同时原料提取工艺的稳定性也是值得考虑。庆大霉素 Cla组分波动大，且含量高，可能存在用不合格原料投药；(3)杂质谱研究共检出30个有关物质，对其中29个的结构进行了归 属；(4)通过高灵敏度的HPLC-PAD法对颜色不合格样品进行分析，找出可能引起变色的杂质；(5)快检方法常温反应，快速 稳定，色谱条件简单，流动相无缓冲盐，主成分在10min内出峰且专属性好；(6)比较了ELSD、PAD、CAD、柱前衍生化方法用 于法定检验的可行性，目前ELSD的方法用于小诺霉素组分测定和有关物质检查是最为可行的方法。结论:目前硫酸小诺霉 素注射剂制剂工艺较为稳定，总体质量较好；个别企业也存在违规现象，需加强自我约束；现行质量标准存在缺陷，有待完善。 关键词:硫酸小诺霉素;评价性抽验;质量评价 生化、抗生素药品 2实验方法 2．1法定检验方法参照各厂家执行的Chp2005、Chp2010进行法定检验。 2．2探索性研究方法针对文献研读发现的、企业调研反映的及检验过程中出现的问题，参照Chp2010原料 与制剂的标准及相关的文献资料¨，41开展了探索性10项研究。建立了离子色谱抑制电导法测定抗氧剂含 量；建立了有关物质检查方法并通过液质联用技术对杂质谱进行研究；研究了组分与效价的相关性；建立了 以FMOC—Cl为衍生化试剂的柱前衍生化方法进行快速定性定量分析；重点比较了新技术新方法在法定标 准中应用的可行性等。应用探索性研究方法对硫酸小诺霉素注射液进行了再评价。 3法定检验结果 按现行质量标准检验样品共150批，142批合格，合格率为94．67％。不合格项目为颜色和性状。对与 产品质量密切相关的主要检查项目如颜色、小诺霉素组分和含量测定等结果汇总并进行统计分析结果。有 关物质将结合探索性研究结果进行统计分析。 3．1 A厂注射液样品不合格，不合格率为该厂抽样的1．72％，颜色比规定的色号偏黄严重且不均匀。根据 探索性研究和调研结果显示：颜色与添加的抗氧剂量有一定相关性。说明该企业生产工艺不稳定，特别是抗 氧剂的添加存在随意性。 3．2小诺霉素组分3个厂家组分数值的频数分布图均呈正态分布，小诺霉素组分的量为81．O％一 105．4％，均符合规定。对不同企业小诺霉素组分具体数据分析结果显示：B、C厂的组分数值相对集中，A厂 的组分数值波动较大。表明A厂生产工艺存在不稳定性。 3．3含量测定含量的频数分布图呈正态分布，注射剂总的平均含量为98．8％。对含量测定结果进行方 差分析，结果表明各厂家的样品含量测定结果不具有显著性差异，说明各厂家生产过程中投料量差异基本相 同，平均含量接近标准规定值，不存在低限投料的现象。3个生产厂家含量差异较小，但同一生产企业存在 不同批次的样品含量差异较大的。 3．4其他通过对不同抽样区域和同一抽样区域不同抽样点以及不同样品保存条件的样品法定检验结果 统计分析，结果表明硫酸小诺霉素注射液的质量控制关键还是生产工艺，在流通领域、使用领域对其质量的 影响不大。 4探索性研究结果及讨论 4．1抗氧剂(亚硫酸氢盐)测定和原料中硫酸盐测定方法的改进 建立离子色谱抑制电导法快速简便的测定制剂中抗氧剂和