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具有 -肾上腺素受体拮抗活性的苯基哌嗪类化合物三维定量构
1
效关系研究
李敏勇 夏霖
中国药科大学药物化学教研室 南京210009
1 前言
良性前列腺增生 Benign Prostatic Hyperplasia 简称BPH 为老年男性多见病 发病率
随年龄的增长而增长 其症状主要是尿道梗阻 从而造成排尿困难 近年来研究表明 BPH
主要受前列腺组织中的 -肾上腺素受体所介导 因此 目前对BPH 的药物治疗主要以
1
1-肾上腺素受体拮抗剂为主 如特拉唑嗪 多沙唑嗪 坦索罗辛等 但与前列腺组织中的
1 –受体被阻断的同时 心血管和中枢神经系统中的 1 –受体也被阻断 由此带来一系
列的副作用 如低血压 眩晕 肌肉疲劳等 因此 对尿道具有选择性的 -受体拮抗剂
1
的研究仍然是我们研究的重点
我们在对抗BPH有关新化合物分子设计中 曾应用比较分子场分析法 CoMFA 进行
[1]
过研究 在CoMFA 计算中 存在许多变量 这就大大降低了运算速度 Robinson等人于
1999年提出了自组织分子场分析 Self-Organizing Molecular Field Analysis,SOMFA 的概念
[2]SOMFA 法与传统的CoMFA 及分子相似性研究法类似 在SOMFA计算中 和CoMFA 一
样要用到网格计算技术 但与以往三维定量构效关系方法不同的是 SOMFA摒弃了复杂的统
计数据和变量选择过程 可以生成立体和静电等势图帮助进行分子设计 我们已用SOMFA
进行过一些研究,并获得了一些有意义的结论[3]
本文利用了自组织分子场分析这一新的三维定量构效关系方法对我们设计并合成的22
个苯基哌嗪类化合物的 –受体拮抗活性进行了研究 由此得到的三维等势图可以清晰地
1
看到该类化合物与受体分子可能的结合位点 进而初步推断出配体与 受体可能的结合方
1
式 并为进一步合成抗BPH生物活性更好 选择性更高的苯基哌嗪类化合物提供理论依据
2 苯基哌嗪类化合物的结构及生物活性
化合物经大鼠肛尾肌收缩功能实验测得pA值 并在SOMFA计算中采用 该类化合物的
2
结构和生物活性数据见表 1
1
表 1苯基哌嗪类化合物的结构及生物活性数据
N3
O N R
N1
N
Ar N
H N2
CompoundAr R pA(obs)pA(cal)残差
2 2
1 2-furan 2-methoxy9.12 8.420.70
2 2-furan 5-chloro-2-methoxy8.
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