药物成瘾与表观遗传学.pdfVIP

中国药物依赖件杂志(ChinJDrugDeoend)2015。24(1)：1—5 [综述] 药物成瘾与表观遗传学 陈 绮 梁军成 邓艳萍 (北京大学中国药物依赖性研究所 ，北京，100191) 关键词 表观遗传 ；药物成瘾 ；组蛋白修饰 ；DNA甲基化；非编码RNA doi：10．13936／j．cnki．ejdd1992．2015．01．001 中图分类号 R749．6 药物成瘾是一种慢性、复发性的脑病，其特点为 方式进行修饰 ，药物成瘾的组蛋白修饰研究最多的 强迫性觅药行为和对药物的持续渴求…。药物的 是组蛋 白乙酰化和组蛋白甲基化。 滥用会导致神经结构和具有特定功能的大脑区域的 1．1组蛋 白乙酰化 改变，造成分子、细胞、整体水平的持续性改变，从而 组蛋 白乙酰化在基因调控中起重要作用，能够 产生异常的成瘾行为。研究证明，药物滥用导致特 影响转录活性。组蛋 白尾部赖氨酸残基的乙酰化能 定脑区的基因表达异常是神经和突触可塑性改变的 够降低组蛋白与DNA之间的静电作用力，从而使染 分子基础。 色质结构放松，使DNA更易受到转录调节 J。从多 表观遗传学是在不改变 DNA序列的前提下，通 种细胞、组织和生物的基因组启动子分析中，人们发 过调控 DNA与组蛋白修饰调节基因的表达，包括 现组蛋 白H3和H4乙酰化基因与转录活性有重要 DNA甲基化、组蛋 白修饰 (乙酰化 、泛素化等)和非 关系-l4 j。组蛋 白乙酰化可以看作是染色质转录活 编码 RNA等。一直以来人们试图弄清楚成瘾和复 性的重要标志之一。 吸的机制是什么，希望能够从中找到治疗药物成瘾 1．1．1药物成瘾与乙酰化 越来越多的动物研究表 并减少复吸的线索，而表观遗传学的兴起为寻找药 明，药物成瘾与乙酰化有密切关系。可卡因等成瘾 物成瘾 的机制提供了新的研究方向。表观遗传修饰 药物急性或者反复暴露，导致NAc全基因组组蛋白 是在长期持续刺激下诱导产生的基因表达的改变， 乙酰化水平增加-loJ。近年来，立旱基因c—fos基因 在神经可塑性调节中起重要作用，与学习记忆、应激 和FosB基因是药物成瘾研究的热点基因。可卡因 和物质依赖等多种方面均有关系 J。目前，表观遗 急性给药诱导大鼠C—fos和FosB表达增加，其基因 传学研究已经成为研究药物成瘾机制的热点之一。 启动子区域的组蛋 白H3和组蛋 白H4乙酰化水平 成瘾性药物所引起的关键基因表达改变主要在大脑 增加 。此外，可卡因急性给药导致组蛋白乙酰化 的奖赏区域，其中包括伏隔核 (nucleusaccumbens， 的时间进程与C—los和FosB基因表达的诱导动力 NAc)、前额叶皮层 (prefrontalcortex，PFC)、腹侧被 学一致 J。且大 鼠急性暴露 C—fos启动子区域组 盖区(ventraltegmentalarea，VTA)和纹状体等，在这 蛋白H4乙酰化增加，而慢性暴露却没有变化，这与 些区域均有发现相关的基因表达改变。本文主要对 C—fos基因在慢性给药时其基因表达脱敏的结果相 近年来药物成瘾相关的表观遗传研究进行综述。 一 致 。由此可见，C—fos及FosB基因可能是药 物成瘾的关键分子转换机制。在慢性可卡因暴露 1组蛋白修饰 时，脑源性神经营养因子 (BDNF)启动子和Cdk5启 组蛋 白可通过多种翻译后修饰改变其结构并与 动子组蛋 白H3乙酰化，相反急性给药时没有变化， 相邻 DNA相互作用，在基因表达调控中起重要作