核苷类抗病毒药物耐药性的探讨.pdfVIP

巳^禾 暨第二届肝病治疗进展与临床药学学术研讨会暨第二届肝病薯嘉主震考是案蓑鍪差秉嘉喜篓毒11,仑文集 核苷类抗病毒药物耐药性的探讨 谌晓明(青岛市传染病医院，青岛266000) 近几年随着核苷类抗病毒药物研究的不断深入，新药的研发进展迅速。拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯 (ADV)、恩替卡韦、替比夫定等一系列核苷类似物相继上市，为病毒性肝炎的治疗提供了强大的武器。核 苷类似物以其抗病毒疗效确切、副作用小、服用方便等优势受到医生和患者的广泛青睐，但其耐药性问题 始终是困扰乙肝的难题。患者出现耐药后在什么时机加用或改用其他药物治疗，用什么药物治疗等已成 为乙肝抗病毒治疗的核心内容之一。 一、HBV核苷类似物耐药毒株的变异类型及交叉耐药 变对恩替卡韦轻度耐药。 交叉耐药可通过体外或体内试验确定，体外试验表明，所有的拉米夫定耐药株对阿德福韦均敏感，而 阿德福韦耐药毒株对拉米夫定也敏感，二者不存在交叉耐药。 等位点的变异。尽管恩替卡韦对拉米夫定耐药毒株的敏感性明显下降，但通过加大剂量IIi；i床上仍可有效 抑制拉米夫定耐药毒株的复制。 替比夫定与LAM均为左旋核苷类，是有效的抗病毒药，替比夫定能选择性地在YDDM位点变异，与 二、治疗过程中耐药性的监测 建立明确、简单和经济的监测方法对于慢性HBV感染抗病毒治疗中耐药性的确定具有重要意义。 RCR—RFLP方法简明和较为完善的方法，以错配PCR结合限制性片段长度多态性方法，快速检测患者体 内YMDD变异株的发生情况，该方法通过错配PCR引入独特的酶切位点，再用酶切分析，图谱简单，容 易判断。由于酶切位方法只能检测单点突变，对于可能伴随其它变异需经过测序分析，因此实际应用中应 结合PCR—RDLP筛检和PCR产物克隆后测序相互证实和补充。 目前，我们无法在治疗前确定患者在什么时候出现对某一核苷类似物的耐药性，因此在治疗过程中 选择适当的时机检测耐药性十分重要。最近的研究表明待患者出现临床耐药再改用其他药物治疗可能为 时已晚。 初治患者一旦开始用核苷类似物治疗，要根据不同的药物确定耐药检测的时机或时间点，对于LAM 治疗的病例检测点确定在5个月、9个月、12个月，以后每2。3个月检测；ADV由于出现耐药较晚，治疗1 年、2年以后，每3个月检测较为经济合理。 病毒出现耐药的处理 拉米夫定耐药的处理，可以选择阿德福韦、恩替卡韦或Of．一干扰素，长效干扰素治疗。在LAM基因 型耐药时加用或改用其它药物比等到出现表型耐药再改用其它药物治疗预期更好。2007年欧洲肝病研 究学会上报告了YMDD变异的HBeAg阴性慢乙肝患者接受贺维力联合治疗3年的研究结果；无论单药 还是联合治疗，患者的各项关键指标有显著改善。而耐药发病率，联合治疗组则明显优于单药组。贺维力 与贺普丁联合治疗3年时未发现阿德福韦基因型耐药，贺维力单药治疗组则为11％。该研究表明，无论 2008年9月中国·天津 换药或加用贺维力，都能有效治疗LAM耐药患者，加用贺维力则可能降低长期治疗的耐药发生率。 对阿德福韦的应用时机(基因型耐药或者表型耐药)对治疗预后的影响进行分析，46例表型耐药(A 组HBV—DNA DNA Alogl0／ML 3．610910拷贝／MLALT正常)的患者接受了每天lOmg的阿德福韦治疗2年，病毒学应答率，B组为 为使发生LAM耐药的HBeAg阴性患者的抗病毒效果最大化，ADV应尽早在检测到基因型耐药时即开始 使用。 参考文献 【1】乙型肝炎治疗进展．中华传染病杂志2007、7：444． 7：；““’25饿