3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O-甲基-9-取代吖嗪红霉素A衍生物合成和抗菌活性与研究.pdfVIP

  3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O- 甲基-9-取代吖嗪红霉素 A 衍生物的 合成和抗菌活性研究 姚岚，沈舜义* (上海医药工业研究院，上海 200040) 摘要：以克拉霉素为原料，设计并合成了 12 个 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O- 甲基-9-取代吖嗪红 霉素 A 衍生物。体外抗菌活性试验结果表明，所得化合物对受试革兰阳性金葡菌、表皮葡萄球菌、 白色葡萄球菌、肺炎双球菌和丙型链球菌有较强的抗菌活性。 关键词：3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O- 甲基-9-取代吖嗪；红霉素 A 衍生物；合成；抗菌活性 Synthesis and Antibacterial Activity of 3-O-decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9-substituted azine Erythromcyin A Derivatives YAO Lan, SHEN Shun-yi* (Shanghai Institute of Pharmaceutical Industry, Shanghai 200040) ABSTRACT: Twelve new 3-O-decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9-substituted azine erythromycin A derivatives were synthesized from clarithromycin. The antibacterial activity of the title compounds was tested in vitro and the results showed that these compounds exhibited good antibacterial activity against tested gram-positive Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus albus, Diplococcus lanceolatus and Gamma streptococcus. Key Words: 3-O-decladinosyl-3-oxo-6-O-methyl-9-substituted azine; erythromycin A derivatives; synthesis; antibacterial activity 近年来大环内酯类抗生素的研究取得了较大进展，结构修饰后获得了几类对耐药菌有良好抗菌 活性的化合物，如酮内酯类、酰内酯和 4-氨基甲酸酯类[1] 。其中酮内酯类开发成功是大环内酯类抗 生素研究开发的新里程碑。内酯环 C-3 位去克拉定糖并氧化成羰基，使酮内酯类抗生素对含 Erm 甲 基化酶的耐药菌株有较高活性，同时此位点的改造消除了克拉定糖的诱导性，不易引起耐药，对酸 的稳定性也得以提高[2] 。此外，C-3 位羰基可以提高对含有 Mef 药物泵的肺炎链球菌菌株和酿脓链 球菌菌株的药效。另外，本课题组曾在红霉素 9 位引入取代吖嗪结构，所得化合物对受试革兰阳性 菌抗菌活性良好[3] 。本研究在此基础上，于十四元大环内酯克拉霉素的 9-位羰基上引入取代吖嗪结 构，同时将 3 位克拉定糖脱除，并引入酮羰基结构，设计并合成了 3-O-脱克拉定糖-3-氧代-6-O- 甲基 -9-取代吖嗪红霉素 A 衍生物 1a～1i，并实验其体外抗菌活性。 以克拉霉素为原料，与水合肼反应得到2 ，和相应的醛(酮)加成后乙酸酐保护 2’-羟基得到 3a～ 3l ，在酸性条件下脱去克拉定糖，得到 2’-O-乙酰基-3-脱克拉定糖-3-羟基-6-O- 甲基-9-取代吖嗪红霉 素 A (4a～4l) 。4a～4l 使用 Pfitzner-Moffatt 氧化法，在 DMSO 催化下进行氧化反应[4]后在甲醇中脱 去 2-O-乙酰基，得到 1a～1l( 图 1)。以上 12 个化合物的结构、收率和图谱数据等