儿童急性淋巴细胞白血病化疗中甲氨蝶呤监测技术应用研究.pdfVIP

儿童急性淋巴细胞白血病化疗中甲氨蝶呤监测技术的应用研究 张华年 ( 湖北省武汉市儿童医院 湖北武汉 430016) Application research of therapeutic drug monitoring technology of methotrexate in children acute lymphoblastic leukemia ZHANG Hua-nian (Children’s hospital of Wuhan, Department of clinical pharmacy, Wuhan, Hubei 430016) 儿童急性淋巴细胞白血病(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)是儿科最常见 肿瘤之一，目前主要治疗手段仍为化疗，近十年来随着临床经验积累与化疗方案 的不断改进，临床治疗效果显著提高，长期无事件生存率已达75%~80%[1，2] 。大 剂量甲氨蝶呤（high-dose methotrexate ，HDMTX ）的应用，大大降低了ALL髓 外白血病的发生，对儿童ALL 的治疗起到了关键作用，HDMTX应用过程中导致 的骨髓抑制、粘膜损害及其肝损害发生率高并且严重，有时甚至危及患者生命， 严重影响儿童ALL 的治疗[3~~5] 。如何最大限度地发挥HDMTX作用，提高儿童ALL 化疗效果，与此同时切实保障化疗儿童用药安全，一直是儿童ALL化疗中一个亟 待解决的问题，为此本文对HDMTX化疗中治疗药物监测研究方面的几个问题进 行了探讨。1 一、固相萃取高效液相色谱技术监测甲氨蝶呤血药浓度 HDMTX 化疗中实施MTX 血药浓度监测的主要目的之一在于，指导解救药 物四氢叶酸钙的合理使用，避免MTX 对患儿造成的严重毒副作用，同时减少或 避免四氢叶酸钙的过度使用，以免增加白血病的复发的风险。为确保儿童 ALL 化疗的安全性，化疗指南普遍认为，高危ALL 患儿尽量采用MTX 5.0g/m2+ 四氢 叶酸钙解救化疗方案，静滴MTX 后至少必须监测血药浓度，解救药物四氢叶酸 使用至MTX 血药浓度下降至0.1~0.2µmol/L 水平。当前，国内外监测体液中MTX 浓度的方法主要有免疫法如荧光偏振免疫法和色谱法，国内应用最多的是前者。 荧光偏振免疫法虽然简便、快速、灵敏度高，但专属性差，不能排除叶酸等内源 [6~8] 性物质及代谢产物的干扰，也不能分离和测定代谢物 ，甚至造成 MTX 给药 zhanghn669@163.com 48h 以后低浓度MTX 测定结果被高估，在依据MTX 血药浓度实施四氢叶酸解 救时，使解救药物的使用时间延长，增加医疗支出，同时也增加白血病复发的风 险[6] 。色谱法测定生物样品中MTX ，主要受样品预处理技术的限制，常规HPLC 法测定MTX 浓度，对于低浓度MTX 样品（低于MTX 安全阈值0.1~0.2µmol/L ）， [9] 在测定时灵敏度不够，容易引起较大误差 ，不适合临床常规使用，因而国外采 用色谱法测定时，使用更多的是衍生化HPLC-荧光检测[6]、HPLC—MS （串联质 [7] [8] 谱） 或毛细管电泳色谱技术 ，但这些技术使用仪器及设备相当昂贵，目前不 适合我国国情，故应用价值有限。近年来，固相萃取技术在体内生物样品预处理 中发挥发较好的作用，拓展了常规HPLC 体内分析技术的应用范畴，我们实验室 经过多年的探索，建立了一种新的Spe-HPLC 体内MTX 检测技术，纯化、富集 和检测生物样品中MTX 及其代谢产物，简便、快速、灵敏度高、特异性强、且 [9,10] 使用费用低，适合临床 MTX 的常规监测及其药代动力学研究的需要 ，有效 排除了低浓度MTX 样品测定时各种因素的干扰，避免了检测结果被高估，使得 解救药物四氢叶酸钙的使用更加合理。 二、监测第24 h MTX 血药浓度，保障HDMTX 化疗抗白血病疗效 MTX 血药浓度监测对实施HDMTX 化疗，确保ALL 儿童达到所需胞外抗白 血病MTX