分子靶向治疗中问题带来思考.pdfVIP

23．分子靶向治疗中的问题带来的思考 储大同 中国医学科学院肿瘤研究所(医院)，100021 当代肿瘤内科学的发展已经相当迅猛地进入了分子靶向时代。随着来自大大小小各种会议五花八 门的信息注入我们的脑海和无数资料和数据印入我们的眼帘，真是有点儿应接不暇，无从下手。本文 仅从近年来该领域学到的一些东西和内中的矛盾不解之处试图从几个方面引申问题和进行思考，从而 与大家在讨论和学习中共勉。 一。关于近代临床研究试验设计的一些思考： 分子TKI的疗效来说几乎是有和无的规律。易瑞沙治疗时，EGFR突变阳性者有效率71％，阴性者 1％…。也就是说EGFR突变与否决定了有效无效。另一提示是亚洲人、非吸烟者、女性、腺癌具有 更高的突变率。据此，初步可以筛选出小分子TKI的有效人群。 2、化疗和小分子TKI的同步联合使用宣告是失败的，四个大型Ⅲ期随机对照研究都是失败的。 如INTACT 1，INTACT 个月的巨大差异[211当时只是在想可能化疗与特罗凯发生了相加或协同作用!?3、近年来的大量研究 显示：EGFR外显子19的突变可以使小分子TKI的疗效达到RR 100％，PFS12个月，OS34个月； 外显子21的突变达到RR60％，PFS5个月，OS8个月；而19和21突变的混合群体疗效可达RR 70％～80％，OS 疗与它的相加或协同作用，非吸烟只不过起了一个筛选作用。另外还提示了化疗与小分子TKI同步联 合使用时是后者挡了前者的路，使化疗不能发挥作用。因此，在设计联合使用方案时要注意回避它们 之间的干扰。另，联合使用时OS在非吸烟群体要达到30个月左右才能说明两者发挥了相加或协同作 用。只用PFS做终目标是不够的。 4、化疗本身的最佳作用时段规律是从No．on—Simon理论(即根据肿瘤生长动力学的数学模型每 2周给药能最大程度地打击肿瘤，最少地引起耐药瘤株重新进入细胞周期)得到提示的。即2l天周 期的标准方案(AC_T)(CALGB9344研究)一旦变成14天周期(CALGB9741研究)再用G—CSF 支持后又明显提高了疗效，且不增加毒副作用旧J。从而肿瘤复发的风险性减少了26％(4年DFS为 1 给药强度是不行的，如CTX200rag／m2和2 给药密度(Dose—dense)后就突破了原来的平顶状态。如果是这样，在设计联合使用方案时小分子 TKI的使用就不宜进入最后给药的14天内，因这是化疗药发挥作用的最佳时间段，不宜干扰。而过 了这一时期小分子TKI的使用有利于诱导肿瘤细胞同步于G0，G1期，增强了随后的化疗杀伤。 药，C是第l天给药)方案加特罗凯的序贯治疗。忧虑是第15～28天就给特罗凯了。而健泽的最后 一次给药是第8天，特罗凯恰恰落在了化疗的最佳作用时段里。终目标应使用Os而不要用PFS。PFS 在这种挑战性的近代设计方案中已不能说明什么问题了。 118 SATURN是在用4个周期当代化疗方案后的特罗凯的维持治疗。互相间并未出现干扰现象。但终 目标也应使用OS而不要用1W’。 二．从FLEX研究中看西妥昔单抗与小分子TKI的不同 是前者用的是抗血管生成药贝伐单抗，后者用的是EGFR阻断药西妥昔单抗。FLEX研究的特点和缺 陷有如下几个方面： 1、与小分子TKI不同，它不要求EGFR必须有突变。只要有表达(不是过度表达)就行。这就 大大扩展了使用范围。 0．815)，其他(HR=0．807)。 率为16％比0％。为什么生存率曲线走势在第二年扩大了?也就是说加用西妥昔单抗的一组表现出了 某种后劲儿，让更多的人存活下来了。这只能用ADCC来解释。这等于除了细胞毒攻击，信号传导通 路阻断，又开辟了免疫治疗的第三条道路。一旦成立，对于促成病人长期存活是有重大意义的。遗憾 的是：在今年ASCO年会上，没有看到FLEX这一Ⅲ研究二年生存率的报道。 4、试验设计缺陷是：各项条件在种族分配中极端不一致。如腺癌在高加索人和亚洲人中的比为 44％比72％；女性为27％比46％；从不吸烟者为17％比52％；KPS0／1分的为81％比94％；研究后 用小分子TKI者比为17％比61％。而这些恰恰就是前述小分子TKI有效的优势筛选条件。因此，造 成了高加索人和亚洲人中位生存9．6比19．5个月的重大差距!也使得亚洲人群内化疗