药物基因组学在特殊人群合理用药中应用.pdfVIP

药物基因组学在特殊人群合理用药中的应用 谭娟1韩方璇P黄春新2吴琼诗3(1，1宰，2，3海南省人民医院药学部。海南海口市) 摘要：目的：在药物基因组学的层面上试析特殊人群的合理用药。方法：综述了药物 基因组学研究在特殊人群用药治疗中目前的研究和取得的成果，并对其进行了归纳和 评析。结论：基因表型与药物疗效之间存在着明显关系，基因多样性在特殊人群中对 药物的反应过程中的作用较复杂，但其作用不可忽视，同时药物基因学在指导特殊人 群的合理用药中将起到关键的作用。 关键词：药物基因组学：特殊人群：合理用药；个体化给药 目前各国住院病人发生药品不良反应的比率在10％～20％，其中5％的患者会因 为严重的药品不良反应而死亡。在全世界死亡的病人中，约有1／3的患者死于用药不 当，药品不良反应致死占社会人口死因的第4位。在中国每年5000多万人次的住院病人 中，有超过500万的患者在住院期间发生过药品不良反应，药品不良反应每年导致24 万名患者死亡，是目前19种主要传染病所致死亡人数的11倍。对于特殊人群的不良反 应情况则更加严重。随着人口的老龄化情况的加剧，老年患者合理用药问题已成为我 国待解决的严峻临床问题。据SFDA不良反应监测中心发表的资料：50-60岁患者药物不 亡率约占住院死亡率的25％左右Ⅲ。在儿童方面，据2006年严重不良反应报告8128份， 死亡不良反应报告482份：其中儿童严重不良反应报告1088份，死亡101份，经卡方检 验，儿童严重不良反应报告中死亡报告比例显著高于整体死亡报告比例心1。深圳市儿 析，结果有498例发生药品不良反应，发生率为13．63％‘31。 面对全世界在药品使用中突出的不合理现象，2008年第68届国际药学联合会向全 球药学工作人员发布了《全球医院药学大会共识》，其核心是医院药师的共同目标为 通过合理、安全、有效、适当、经济的用药，来优化病患的疾病治疗效果。众所周知 病者对药物的反应是两面的，既有利又有不利。药物治疗的效果也因人而异，有的人 有效，有的人无效：有的人即使应用少量药物就会引发严重不良反应，有的人即使超 量应用也安然无事，导致这种现象的巨大差异除有环境因素、生理因素、病理因素等 外，其根本因素是人遗传基因因素的多态性。Kalow等认为在导致药物疗效差异的 行了分析，发现在美国临床应用最多的200个药物中，发生不良反应最多的有27个，其 中16个(59％)所致不良反应与至少一种药酶的基因变异相关：此外，还分析鉴定出22 种药酶约250个等位基因参与了上述药物不良反应“1。 伴随人类基因组学研究的迅猛发展而开辟药物遗传学研究的新领域一药物基因组 学是在细胞、组织、个体和群体水平研究与疾病易感性和药物反应相关的基因的表达 差异；是研究基因序列变异及其对药物不同反应研究各种基因突变与药效及安全性的 关系的科学。它源于Vogel在1959年提出了“药物遗传学”的基础上由遗传药理学与基 因组学融合而产生的，经Marshall提出“药物基因组学的新学科，它的研究内容包 括药物效应的基因型预测和基因组学在医药上的应用：在分子水平证明和阐述药物疗 效、药物作用的靶标、模式和不良反应。其研究集中在探讨药物作用的遗传分布来满 足临床的需要∞M。它的运用使得由传统的“一药盖全、千人一量”的用药模式，向“量 体裁衣、因人施药的新模式转变，同时也是研究高效、特效药物的重要途径，和为 患者或者特定人群寻找合适的药物并以提高药物的疗效及安全性为目标，从而达到药 物的最大化的合理应用。研究遗传变异对药物作用的影响需要高效的基因检测方法。 目前常用的检测技术主要有两类：凝胶电泳技术，包括聚合酶链反应(pcr)，等位基 因特异的扩增技术：荧光染色高通量基因检测技术，包括寡核苷酸链接检测法，杂合 子直接测序等，近年来的DNA芯片技术及质谱分析也已用于药物基因组的研究工作了 阳1。近年来我国在此方面的研究快速的发展，如中南大学的周宏灏的研究团队和上海 百傲科技公司已将此类芯片进行了产业化，这些对将来推广该类的研究给予了技术支 持同时也必将对于我国的临床用药的合理性有一定的帮助。 基因是药物反应的决定因素，其变异可引起药物代谢酶、转运体、和受体功能异 常，成为药物反应个体差异和种族差异的主要因素。药物氧化代谢酶基因多态性如P．的 是参与内源性物质和药物、环境化合物在内的外源性物质氧化代谢的主要酶系，目前 酶基因多态性如NAT2乙酰基转移酶、HMNT组胺甲基转移酶、TPMT硫嘌呤甲基转移酶： 药物转运体基因多态性如P一糖蛋白、有机阴、阳离子转运体：药物受体的基因多