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代谢毒素在CKD进展中的作用：治疗的新靶点? 南方医科大学南方医院肾内科梁敏侯凡凡 慢性肾脏病(chronic kidneydisease，CKD)由于肾小球滤过率降低，经肾脏排泄的代谢 物质清除减少，同时由于CKD时病理生理变化(如氧化应激、羰基应激、微炎症反应等) 导致一些代谢物质在体内蓄积。以往通常把代谢产物当作是反映肾脏功能损害的指标。此后 的研究显示，一些代谢产物具有非常活跃的生物学效应，参与了CKD心血管疾病、肾性骨 病、贫血、免疫功能异常、透析相关性淀粉样等变多种并发症的发生发展过程。因此，目前 认为这些物质是造成CKD患者多种病变的代谢毒素。鉴于代谢毒性物质的病理生物学活性， 近年国内外开始关注其对慢性肾脏病进展的影响。尽管该领域的研究刚刚起步，但越来越多 的证据表明一些代谢毒素参与了CKD的进展，进一步加重肾脏的损害。通过对这些毒素对 CKD时肾脏损害的研究，能够为延缓CKD进展提供新的防治途径和干预靶点。 一、尿酸 高尿酸血症可以通过在肾组织内形成尿酸结晶，以及升高血压造成肾脏损害(即“痛风 性肾病”)已被广泛证实。慢性肾脏病患者普遍存在轻中度血尿酸水平升高，少有痛风发作， 肾脏组织内通常不形成尿酸结晶，因此以往通常认为这种高尿酸血症是CKD的一种伴随症 状，不具有重要的病理生理学意义。然而，近年的研究提示CKD时异常升高的屎酸本身可 导致肾脏病变加重，促进CKD的进展。两项研究证实高尿酸血症是IgA肾病进展的独立危 险因素。临床研究显示，血清尿酸8．0 mg／dl的肾功能正常者比血清尿酸含量5．0mg／dl者 2年内发生肾功能不全的风险明显增加，其中男性升高2．9倍．女性升高10倍。KangDH等 通过给5／6肾切除大鼠喂饲尿酸酶抑制荆制备合并轻中度高尿酸血症的慢性肾脏病动物模 型，结果发现合并高尿酸血症的CKD大鼠比血尿酸正常的CKD大鼠出现更加严重的高血压、 蛋白尿和肾功能损害，肾小球硬化和肾间质纤维化也显著加重。此外，该项研究发现高尿酸 血症还导致残余肾出现严重的肾小球前血管病变，表现为血管增厚，平滑肌细胞增加，血管 内皮下、中层和外膜区域巨噬细胞浸润。研究提示高尿酸造成上述病变的机制可能是通过活 化COX一2和血管紧张素途径。同时给大鼠服用别嘌醇可降低血尿酸水平，明显延缓CKD进 展，减轻肾小球硬化。 二、硫酸吲哚 硫酸吲哚是色氨酸经肠道内细菌的色氨酸酶代谢生成吲哚，后者在肝脏合成产生，主要 经肾脏排泄。肾功能障碍时，血清硫酸吲哚含量明显升高。既往研究表明，循环和脑脊液中 261 硫酸吲哚蓄积是尿毒症患者脑病变的原因之一。最近动物实验显示，增加体内硫酸吲哚负荷 能够促进CKD的进展。NiwaT等给5／6肾切除大鼠的饲料中添加吲哚，导致大鼠血清及尿 液中硫酸吲哚含量显著升高，血清肌酐、尿素氮含量上升，肌酐清除率和菊粉清除率均降低， 肾小球硬化明显加重。给慢性肾功能不全糖尿病动物模型(1／2肾切除OLETF大鼠)服用吸 附剂(AsT一120)以吸附体内的硫酸吲哚，动物循环及肾组织中硫酸吲哚的水平下降，同时 肾功能损害和肾纤维化的进度明显延缓。目前有关硫酸吲哚加重CKD肾脏病变的机制尚未 阐明。动物实验显示高硫酸吲哚血症的CKD大鼠肾脏组织ICAM．1、TGF-9、金属蛋白酶．1 (TIMP．1)和胶元的mRNA表达均上调。体外实验发现硫酸吲哚可促进培养的近端小管上 皮细胞合成TGF-13。因此，硫酸吲哚蓄积可能参与CKD进展，其作用机制尚未阐明，有待 更加深入和广泛的研究。 三、晚期糖基化终产物(advancedglycationend—products，AGEs) AGEs是一类氨基酸源性化合物的总称，是碳水化合物与肽分子中的赖氨酸或精氨酸之 间非酶促糖基化反应的产物。生理情况下体内AGEs水平随年龄增长而缓慢增加。糖尿病、 肾功能衰竭以及肝硬化等疾病状态下体内AGEs水平异常增高。研究表明AGEs具有非常广 泛和活泼的病理作用，参与CKD的动脉粥样硬化、透析相关性淀粉样变等多种病理生理变 化，已被广泛认为AGEs是一类重要的尿毒症毒素。近年的研究表明，AGEs蓄积可能参与 CKD的进展。给正常和慢性肾功能不全动物模型持续静脉注射AGEs均可观察到明显的肾脏 病变。表现为肾小球体积增大，蛋白尿增加．肾小球硬化加重，肾脏细胞外基质增加。同时 给予AGEs抑制剂——氨基胍治