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肽类药物研究进展 刘克良，梁远军 军事医学科学院毒物药物研究所 2006 年9 月12 日 一、引言 随着人类基因组计划的完成，科学技术的突飞猛进，蛋白质组学以及其它 组学研究的广泛开展，对自身的认识越来越深入，对于体内多肽，蛋白质功能 的了解越来越透彻。从小肽到多肽再到蛋白质，属化学同系物，差别只在于分 子量不同，构成了分子量连续谱和广泛的生物功能谱。 存在于体内的信号分子有相当数量是肽和蛋白质，许多疾病的发生、发展 均与这类物质的失衡有关。因此，源于生物体本身的蛋白质、多肽类药物日益 受到重视，称为内源性活性肽或蛋白质。由于生物活性肽在体内含量极少而效 应极强，分布广泛，因此，内源性生物活性肽为多种药物研发提供了天然先导 化合物。 生物活性肽另一重要来源是外源性肽，尤其是源于动物的肽类毒素和抗生 素，如：蜂毒、蛇毒、蛙毒、芋螺毒素等，其生理效应强，作用广泛，在药物 研发中已经引起极大关注，特别是镇痛、抗炎、抗肿瘤、治疗神经系统疾病的 药物，不乏已经开发为药物的先例。 内源性和外源性生物活性肽为肽类药物研发提供了巨大的天然活性肽库， 尽管它们可直接开发为药物，由于其固有的特性，往往需要经过化学修饰，赋 予其适合药物开发的特性，才能开发为有价值的药物，因此给药学家提供了广 阔的用武之地。在药物设计上，人们以生物活性肽为先导化合物，设计了拟肽、 非肽甚至是有机小分子药物。肽类化合物的合成制备技术发展，也催生了当今 广泛用于药物合成的组合化学。 全球已有100 多种肽类药物上市，有50 种左右是化学合成的，其余是生物 工程产品。我们这里讨论的肽类药物，主要是用化学方法合成的生物活性肽。 对于多数生物活性肽，其结构清楚，作用机制明确，表明以内源或外源性生物 活性肽为先导是新药研发的捷径之一。活性肽可以直接或经结构改造赋予其更 优良的药学特性而开发为新药。 不同研究阶段及上市的肽类药物 In registration, 1% On the market, 5% Clinical phases, 38% Advanced preclinical Phases, 56% 2004 peptide drugs/candidates ≈720 Source: Frost Sullivan，Business, March 14, 2005, Volume 83, Number 11, pp. 17-24. Datamonitor公司研究报告显示：2002年全球多肽蛋白类药物的销量已超过 600亿美元，是2001 年的2倍以上。近几年多肽蛋白质类药物市场的发展速度惊 人，年增长率达19%，远远高于增长率仅为9%的总体医药市场，其中多肽药物 [1] 更是不容忽视的亮点 。 二、肽类药物的特点 优点 1. 肽类药物多数源于内源性肽或其它天然肽，因此，其结构清楚，作用机 制明确。以天然活性肽为先导是新药研发的捷径之一。 2. 与多数一般有机小分子药物相比，肽类药物具有活性高、用药剂量小、 毒副作用低、代谢终产物为氨基酸等突出特点； 3. 与蛋白类相比，较小的肽几乎没有免疫原性。 4. 可化学合成，产品纯度高，质量可控。 缺点 1. 易降解、半衰期较短； 2. 生物利用度差； 3. 大多不能口服，一般为注射剂，需要研发适当的给药方式； 4. 大规模合成、分离纯化难度大； 5. 大肽具有免疫原性。 综上所述，明确了肽类药物的特点，我们就可以根据这些特点，进行结构 设计和化学修饰，充分发挥其优点，克服或避免其缺点，使其更适合药用，针 对相应的适应症，达到研发的预期目标。 统计结果表明：导致药物研发失败的主要原因是药物的毒性和药代动力学