乙型肝炎病毒特异性CTL的研究进展.pdfVIP

韭塞地区旺逼=壁鎏堂苤笙叁 乙型肝炎病毒特异性CTL的研究进展 徐东平王福生范振平张玲霞 解放军第302医院传染病研究所 在受到乙型肝炎病毒(IⅢv)感染后，有5～10％的成年人和约20％的儿童感染者不能及时清除感染病毒，转变 型肝炎的患者约有3000万人，慢性乙型肿炎在我国是肝硬化和肝细胞癌的首要病因。船v感染后，决定病程转归的 T 一个主要因素是机体的免疫反应能力，尤其是特异性细胞毒T淋巴细胞(Cytotoxic 应水平，因此，阐明CTL在HBV感染的免疫作用及其机理对乙型肝炎的防治十分重要。以下结合我们的工作，就这一 方面的研究进展做一综述如下。 一、CTL在控制HBv感染中的作用 毒感染小起关键作用： (1)在机体的防御体系中，CTL是清除细胞内病原体的主要机制；(2)HBV急性感染患者有 较强的多特异性CTI反应，而HBV慢性感染患者多特异性CTL反应往往较弱，且CTL水平与腿v的复制水平呈负相关； (3)在HBV转基因小鼠中过继输入cTL可以抑制IIBV的复制；(4)向HBV慢性感染患者输入具有抗HBVCTL反应的 供体骨髓时，可以清除受体患者体内的感染病毒； (5)乙肝患者即使I临床痊愈并出现抗1f13s血清转换后，仍有部分 痊愈者在肝组织叶I长期存在低水平的HBVaaaDNA，而在这些j生愈者可以检测到较强的特异性CTL反应，被认为是控 性cTL反应为优势反应类型。我们对M}{cA2和A24乙肝患者的研究也表明，CTI．反应在急性乙肝患者较强，慢性乙肝 患者较弱或榆测不到。 二、特异性cTL可能主要通过非细胞裂解机制控制HBV感染 以往认为，特异性CTL主要通过细胞裂解机制发挥作用，BPCTL通过穿孔素、颗粒酶杀伤HBV感染的肝细胞或通 过YasL诱导HBV感染的肝细胞凋亡来清除感染病毒，阑此，CTL在控制病毒感染的同时也引起了肝细胞的大量破坏。 DNA、 过非细胞裂解机制清除感染病毒。研究表明，过继输入特异性CTL可以清除HBV转基因小鼠肿脏和血清中的HBV 而与CTL是否表达穿孔素无关。对感染tBV的病人和黑猩猩的进一步研究表明，虽然HBV进入体内后可广泛感染肝细 胞，如自限性肝炎患者在病毒复制高峰期，75％以上的肝细胞HBchg阳性，但多数患者可以很快清除感染病毒而没有 造成广泛的肝细胞死亡；另一方面，体内的1BV特异性CTL也没有能力杀灭所有的感染肝细胞，因为人的肝脏细胞大 7 约有1’1011，CDS+T细胞总数约为2～31011，浸润到肝组织中的特异性CTL数最只占一小部分。研究发现，在典 在乙型肝炎中的作用也作了深入研究，其结论可归纳为以下5点： (I)隅V特异性cTL在耶v感染早期(出现临床症 状4周以前)即发挥重要作用，此时肝组织中CTL的浸润}IIllBVDNA的下降明显相关，感染早期CTLf舌性的强弱可 28 盔金童题握叁 最终决定感染的结局； (2)f叫的清除需要针对不同表位的多克隆CTL反应，但CTL水平与ALT水平无关；(3)虽 然cTL也通过直接杀伤感染肝细胞或诱导感染肝细胞捌亡清除病毒井造成肝细胞损害，但CTL清除病毒的主要机制是 通过细胞接触和释放细胞因子(土要通过TFN～g和TNF～a)，激活肝细胞自身抗病毒机制，抑制}IBvDNA复制和促 进耶VRNA降解； (4)特异性cTL缺乏使病毒复制不能得到有效控制，进而引起大量非特异性炎性细胞。特别是非 特异。[生CD8+T细胞在细胞因子的趋化作用下对肝组织的大量浸润是造成肝组织广泛损害的接础，因此，及时有效的 Kda 特异性CTL反应是控制船v感染并减轻肝组织损伤的关键。另有研究表明，HBVmRNA的结构稳定育赖于与一种45 感位点得以暴露：IFN～g还可以诱导胞内蛋白酶合成，分解IIBV复