葡萄糖调节蛋白在肿瘤的表达和治疗中的作用.pdfVIP

解剖学研究 2011年第 33卷第 2期 AnatRes，2011，Vo1．33，No．2 147 · 综 述 · 葡萄糖调节蛋白在肿瘤的表达和治疗中的作用 朱 萧 综述． 李东培 审校 (广州医学院附属肿瘤医院肿瘤研究所，广东 广州 510095) 摘【要】 葡萄糖调节蛋白78(ucose—regulatedprotein78，GRP78)是内质网应激(endoplasmicreticulumstress)相关的 重要分子伴侣，涉及到多种肿瘤的增殖 、存活、转移等演化过程。作为一种应激蛋白，GRP78在机体正常组织 中几乎不表 达 ，而在处于缺氧应激状态下的肿瘤组织中高表达 ，常常预示着不良的预后。GRP78还增强肿瘤对多种化疗的抵抗 。因此 GRP78的表达可作为预测肿瘤预后及化疗反应敏感度的标志物。此外，该蛋白质位于癌细胞表面的特性使它成为了一个 很好的分子治疗靶点。 【关键词】 葡萄糖调节蛋白78； 肿瘤； 进展 葡萄糖 调节 蛋 白78 ( ueoseregulatedprotein， 错误折叠蛋白，维持内质网的钙稳态及内环境的稳定，并 GRP78)，又名免疫球蛋白重链结合蛋 白(theimmunoglobulin 可作为内质 网压力的感受器 。低糖 、低氧 、低 Caz+或病毒 heavychainbindingprotein，Bip)．70千道尔顿热休克蛋白5 感染等病理状态下可引起 内质网内积聚大量的未折叠蛋 (heatshock70kDaprotein5，HSPA5)，因与热休克蛋白70 白。进而可诱导产生一系列的适应性反应 ，统称未折叠蛋 (Hsp70)家族具有高度同源性而被认为是 Hsp70家族的成 白质反应 (UPR)E43。GRP78的分子伴侣功能、抗凋亡特性 员之一…。作为一种分子伴侣，GRP78在蛋白质的折叠和转 使其成为内质网压力及 UPR信号的主要调节物质。GRP78 运过程及内质网应激反应中发挥重要作用，也被称为内质 启动子包含了多个 内质网应激元件 ，也包含了一个未折叠 网应激标志蛋 白。近年来研究表明GRP78在某些肿瘤细胞 蛋白反应元件 (UPRE)。在生理或病理应激状态下，多种转 中高表达 ，对于肿瘤细胞的抗化疗药物的性质及抗原表达 录因子如 YY1、E2F1、ATF一6、AP．1等与这些元件结合 ，调 有重要意义 【。 控 GRP78基 因的转录 ，诱导其大量表达 。大量表达 的 GRP78可促进新生蛋白质的正确折叠 ，缓解压力细胞的 1 GRP78的结构 生物合成负荷，从而保持细胞内环境的稳定，维持细胞存 人类的GRP-／8基因定位于染色体 9q33上。GRP78基 活 [5一 因含有8个外显子 7个内含子。该基因为结构性表达。在内 3 GRP78与肿瘤的发生和进展 质网中发现了GRP78的基因产物。在内质网内，它与免疫 球蛋白(immunoglobulin，Ig)重链牢固结合 ，阻止未成熟重 1996年 ，Lee等 首次证明GRP78与肿瘤的关系。他 链的自身结合 ，直至重链和轻链结合。这证明GRP78蛋白 们将 GRP78．knockdown的纤维肉瘤细胞注人小鼠体内，结 是一个内质网驻留蛋白，该蛋白是糖基化的抑制因子[33。 果发现没有肿瘤生成并且这些细胞很快死亡 。这提示 GRP78的结构可分为：①44ku部分(N端)。由4个 仅螺旋 GRP78对肿瘤生长有重要作用 。随后 ，许多研究证明 形成 1个裂缝，裂缝底部带有 ATP结合位点，是结合 ATP GRP78与人类肿瘤有关。在病毒转化和化学诱导的肿瘤细 的结构域，有ATPase活性；②18ku部分。由4个反相平行 胞 中，GRP7