儿童及青少年多发性硬化患者治疗的研究.docVIP

儿童及青少年多发性硬化患者治疗的研究 　　多发性硬化（Multiple sclerosis，MS）是一种免疫介导的中枢神经系统脱髓鞘病变。儿童及青少年MS患者在18岁前经历首次发病，在临床特征、疾病进展及治疗预后等方面与成人患者仍有差别。此类患者多表现为复发缓解病程，复发频率高于成人，发展到残疾的时间较成人晚，易出现认知功能的损害。基于伦理学等多方面原因，虽然目前没有大规模的随机对照试验，但已有部分研究将针对成人MS患者的治疗方法运用于儿童及青少年MS患者。 　　1儿童及青少年MS患者的临床特点 　　越来越多研究认识到MS可在儿童及青少年时期发病，约占整个人群的3%~5%，临床病程中复发缓解型占80%以上，与成人相比较高。一项前瞻性研究表示，病程前3年儿童及青少年MS患者平均年复发率（Annualizedrelapserate，ARR）为1.1，而相同时期成人仅为0.4，说明此类患者的复发频率较高[1]。儿童及青少年MS患者的扩展残疾状态量表（Expanded Disability Status Scale，EDSS）评分值一般较成人低，EDSS达到4分的平均时间约为20年，而成人约为10年，但由于其发病时间早，仍可能在较为年轻时进展到较严重的残疾程度[2]。儿童及青少年MS患者出现认知功能障碍的相对频率较高，且30%出现在发病的前几年。在一项37例儿童及青少年MS患者参与的研究中，60%的患者有认知功能障碍，表现在复杂注意力、命名、视觉记忆等方面[3]。 　　2急性期治疗 　　急性发作时给予大剂量激素冲击一般作为治疗首要的选择，而对于是否使用口服激素，没有适用于儿童及青少年MS患者的相关研究支持。可能出现的不良反应包括面部潮红、睡眠障碍、过敏、增加食欲等，需注意监测血压、尿糖、血钾等指标，抑制生长也是儿童青少年MS患者使用激素需注意的问题[4]。静脉注射免疫球蛋白在许多自身免疫疾病中使用，在成人MS患者中作为激素的附加治疗，并不改善MS的疾病进程，所以并不作为急性复发的推荐，在儿童青少年MS患者中使用激素治疗无效的情况下，才作为治疗的选择[5]。血浆置换是治疗自身免疫相关的神经系统疾病的常用方法，在一项41例成人患者参与的的研究中，多次复发的炎性脱髓鞘患者中有39%临床症状得到改善，其运用于儿童及青少年MS患者的研究相对有限[6]。 　　3疾病修饰治疗（Disease-Modifying Therapy，DMT） 　　DMT主要用于MS缓解期，目的在于减少疾病复发的频率，降低恶化的程度。一线治疗作为首要选择，来自于成人MS患者的治疗经验，药物包括干扰素（Interferon，IFN）和醋酸格拉默（Glatiramer Acetate，GA）。近10年也有越来越多二线治疗在儿童青少年MS患者中运用，特别是难治性MS，其中包括单克隆抗体，部分化疗药物，还有一些新型药物。因为缺乏美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准，在儿童及青少年MS患者用药多为标示外用药，没有随机对照试验在该人群中进行，仅有一些回顾性和观察性的研究结果。 　　3.1一线治疗 IFN在成人MS的治疗中运用广泛，在成人患者的研究中，使用IFNβ治疗与安慰剂对比可减少30%的恶化率。一系列回顾性研究证明，在儿童及青少年人群中使用成人剂量的IFN，同样安全且有良好的耐受性。其中一项前瞻性开放性研究中，52例儿童青少年MS患者使用IFN治疗，治疗前平均AAR为1.9，平均EDSS为1.5，在治疗42个月后，平均AAR降至0.4，平均EDSS为1.3。治疗的不良事件包括流感样症状，白细胞减少，血小板减少，贫血，一过性转氨酶升高，在儿童青少年MS患者中更容易出现注射区反应[7]。 　　GA是一种由氨基酸残基组成的多肽类药物。在一项使用GA治疗7例儿童MS患者的研究中，随访期内有2例患者完全未复发，3例患者EDSS保持稳定。在另一项包括11例儿童青少年MS患者的回顾性研究中，平均ARR由发病前的2.8降至0.25，结果与成人相似，主要的不良反应均较轻微，包括注射区反应和胸痛[8]。 　　3.2二线治疗 那他珠单抗（Natalizumab，NTZ）是重组的人源单克隆抗体，一项用NTZ治疗儿童及青少年MS患者的回顾性研究中，55例患者平均EDSS有所下降，从治疗前的2.7下降至1.9。因为其可能与导致进行性多灶性白质脑病（Progressive multifocal leukoencephalopathy，PML)相关，曾一度在美国撤市。其中1例病例报告使用NTZ治疗1例14岁女孩发生了PML，故如治疗过程中相关症状突然恶化，需警惕PML的可能[9]。 　　达利珠单抗（Daclizumab，DCZ)作为人源