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房颤与心房重塑研究进展及治疗展望 房颤是最常见的心律失常，房颤及其并发症发病率高，是心血管死亡的主要病因。现有治疗手段有效性仍比较局限，而且很大可能引起不良反应，因此，必须充分认识新的机制才能实现治疗创新。 心房致心律失常性重塑是房颤的核心，其定义为促进心房心律失常的心房结构或功能的任意变化。重塑发生可能与潜在的心脏病态、全身状况（如年龄）或房颤本身等有关。 最近的研究进展强调了重塑对于房颤的重要性，提供了发病机制的新视野，并且发现了新的追踪重塑进程的生物标记物和影像技术。 本文主要阐述房颤中心房重塑病理生理研究的最新进展以及可能的治疗启示。 房颤病理生理概述及重塑的作用 房颤包括4种主要病生机制：电重塑、结构重塑、自主神经系统变化和钙离子异常。这4种机制中的每一种均可以在心脏疾病状态下诱导发生，并推动房颤发生发展，房颤又反过来促进这4方面的异常，形成房颤自我增强的特性，也就是所谓的“AF begets AF”（房颤连缀房颤）。 下面介绍上述4种房颤病生机制发生并促进房颤发展的途径。 1.电重塑 心房电生理特性受离子通道、离子泵和离子交换器等调控，而其中任何一个环节可以因心房重塑而改变。目前为止发现的电重塑的主要成分包括L型钙离子（ICaL）电流下降、整流钾离子（IK1）电流增加、小电导钙离子激活钾离子电流增加和缝隙连接重塑。 2.结构重塑 结构重塑以心房扩大和组织纤维化为特征。在一些功能状态下，心房直径是房颤折返环路持续存在的关键因素。纤维化通过阻断纤维束连续性和干扰局部传导促进房颤发生。另外，成纤维细胞-心肌细胞相互作用也可能引起心肌细胞生物电致心律失常性改变。 心房纤维化是促进房颤病理状态的常见终点并且可能预示着房颤复发，而房颤又进一步促进心房纤维化，导致长期房颤患者在治疗中出现抵抗。 3．自主神经系统变化 自主神经系统控制调节心房生物电，而且可以启动和维持房颤。肾上腺素能受体激活通过CaMKII和蛋白激酶A磷酸化增加L型钙离子、ryanodine受体开放概率以及肌浆网钙离子负荷，从而增加后去极化延迟（DADs）风险。 肾上腺素能受体激活可能在房颤中起着至关重要的作用，因为其可以在多种重塑诱导模式的环境下形成异位放电。自主神经高度支配是房颤相关重塑的结局，也促进了房颤的产生。 4.钙离子异常 钙离子处理异常的最显著的直接促进房颤的机制是诱导DADs相关自发性心房异位放电产生。长期持续性房颤患者致心律失常性DADs/促发放电风险增加，表现为CaMKII活性以及ryanodine受体开放概率增加，进而增加CaMKII依赖的肌浆网钙离子渗漏。另外，钠钙交换体的增加进一步扩大DAD产生的内向电流。这些异常可能由房颤诱导的重塑引起。 近期研究表明阵发性房患者中DADs倾向性可能其发生心律失常中起着更为主要的作用。其中的主要机制包括受磷蛋白高度磷酸化导致的肌浆网钙离子负荷增加以及ryanodine受体异常（表达和开放概率增加）。这些异常可能与潜在的心脏疾病或遗产倾向有关，而非继发于房颤。 心房重塑中的信号通路 过去几年里，人们在理解心房重塑信号通路方面取得了实质性的进展，此类研究对于研发更为有效的预防策略意义重大。 1.钙离子信号和电重塑 最新研究表明了钙离子在心房重塑中的核心作用。房颤引起NFAT核转位，从而下调Cav1.2亚单元转位和L型钙离子电流，另外，NFAT核转位下调miR-26的产生，miR-26下调导致整流钾离子电流上调，从而强有力促进持续性房颤。 快心房率以及房颤诱导的活性氧形成导致钙离子持续负荷，从而激活CaMKII，CaMKII调节LTCC、ryanodine受体和受磷蛋白等钙离子处理关键蛋白的激活，促进DADs/促发活性。CaMKII磷酸化还激活II类组蛋白脱乙酰酶和NFkB，两者分别与房颤心房重塑和促炎基因有关。 血管紧张素II和其它促纤维化介质可以增加二酰甘油产生，而二酰甘油可以激活蛋白激酶C。传统意义上来说，细胞内钙离子水平增加激活蛋白激酶C，从而诱导下游MAPK和NFkB等信号通路，控制成纤维细胞活化、心肌细胞肥大以及炎症等一系列病理生理过程，进而影响整个心房电功能。 2.钙离子信号和结构重塑 成纤维细胞在心脏结构重塑中扮演着重要的角色。成纤维细胞等不可兴奋细胞缺乏电压门控钙离子通道，取而代之的是，这类细胞具有2种调节细胞内钙离子的主要机制，第一种是由三磷酸肌醇介导的内质网钙离子释放，另一种是钙离子通过非门控依赖钙离子通透肌纤维膜通道进入，这类通道包括牵张激活通道、受体调控通道和钙池排空操纵通道等，这三类通道均为功能分类，具体结构和功能尚属未知。 促纤维化介质调节内质网钙离子释放和钙离子进入成纤维细胞。例如，血管紧张素II与受体结合激活磷脂酶C，磷脂酶C将二磷酸磷脂酰肌醇水解为三磷酸肌醇和二酰甘油。三磷