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内 科、儿 科 篇 进一步加强对脓毒症发病机制的探讨 解放军总医院第304临床部全军烧伤研究所(100037北京)姚咏明 白1991年脓毒症(sepsi s)的新概念提出以来，脓毒症的研究方兴未艾，对其了解亦日益加深。临 床流行病学资料显示，脓毒症是危重病人的主要死亡原因之一，已成为进一步提高危重症救治成功率的 最大障碍，提高对该严重感染并发症的认识和防治水平无疑具有重要的理论价值及临床意义。值得注意 的是，脓毒症发病机制非常复杂、临床救治十分困难，内容涉及感染、炎症、免疫、凝血及组织损害等 一系列基本问题，并与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关。近年来，尽管脓毒症发病规律与临 床意义的研究取得一定进展，但脓毒症、多器官功能障碍综合征抗炎治疗的III期临床试验并未能取得 预期的效果。这些事实表明脓毒症的根本发病环节及作用机制尚有待深入研究，新的干预途径值得探索。 以下仅就脓毒症的新认识进行简要阐述。 1机体炎症反应与免疫功能紊乱 近年来，人们逐步认识到脓毒症并非都由病原体及其毒素直接损害所致，宿主自身在疾病自然病 程中扮演了重要角色。一般认为，机体对感染和损伤的原发反应是失控性过度炎症反应。但正常的应激 反应是机体抗炎机制激活的结果，免疫细胞和细胞因子既有致病作用又有保护效应，若完全阻断这些介 质反而可能有害。有研究为脓毒症存在原发性低免疫反应提供了证据，发现脓毒症病人在发病初始阶段 就有明显T细胞免疫功能抑制现象。据报道，大手术后并发脓毒症与患者外周血单个核细胞产生促炎／ 抗炎细胞因子功能缺陷有关，脓毒症病人能否生存与炎性反应而不是抗炎反应的恢复相关。由此推测， 脓毒症病程是渐进的序贯反应，以炎症反应开始，随即呈现免疫抑制，免疫功能障碍是对脓毒症的原发 反应而不是继发性代偿反应。 脓毒症病人免疫障碍特征主要为丧失迟发性过敏反应、不能清除病原体、易感医院性感染。脓毒症 病人抗炎治疗火败在于不能把握疾病规律，在脓毒症初始阶段以炎性细胞因子增加为主，随着病程的持 续，机体将表现为抗炎为主的免疫抑制状态，因为脓毒症病人血单个核细胞在内毒素刺激后产生的 TNF—a或IL一1 B比健康人少得多。另外，脓毒症病人应用Y一干扰素可逆转免疫抑制状况，恢复单核／ 巨噬细胞产生1、NF—a能力，提高生存率。脓毒症免疫紊乱的机制主要包括两个方面。 1．1炎性介质向抗炎因子漂移 CD4 T淋巴细胞活化后分泌两类相互拮抗的细胞因子，其中分泌致炎细胞因子如TNF—a、Y一干扰 Thl或Th2反应的决定因素尚未完全搞清楚，但可能受病原体的种类、细菌疫苗体积人小和感染部位等 因素影响。烧伤或创伤病人外周血单个核细胞产生Thl类细胞因子减少，Th2类细胞因子增加，若单个 核细胞Th2类细胞因子出现逆转则脓毒症病人生存率增加，若IL一10水平居高不下多预示着预后不良。 1．2细胞凋亡与免疫麻痹 免疫麻痹又称免疫无反应性，T细胞对特异抗原刺激不发生反应性增殖或分泌细胞因子。例如，在 一组致死性腹膜炎病人中观察到T细胞Thl功能减弱且不伴有Th2类细胞因子产生增加，此即免疫麻痹。 126 通常烧伤或创伤病人外周血Th细胞减少，即使存活的Th细胞也多表现为免疫麻痹。T淋巴细胞增殖和 细胞因子分泌缺陷与死亡率相关。 在探索脓毒症发生机制过程中，人们渐渐认识到机体并非一盲处于促炎状态，免疫功能紊乱与大量 淋巴细胞凋亡及免疫受抑状态密切相关。研究表明，免疫系统时刻发牛着凋亡，它在维持免疫稳态和自 身免疫耐受方面起着决定性作用。如胸腺细胞的选择、生发中心的发育、杀伤细胞对靶细胞的杀伤，以 及免疫应答结束后效应细胞的清除等都是通过凋亡来实现的。因此，凋亡机制紊乱就会引起白身免疫性 疾病。、jk已明确，在动物和人类脓毒症中，大量CD4+T淋巴细胞和B淋巴细胞发生了凋亡。而非致死性 烧伤小鼠3小时后，同样也观察到小鼠脾脏、胸腺和小肠内淋巴细胞凋广明显增加。严重脓毒症时CD4+T 细胞和滤泡树突状细胞缺失将是灾难性的，因为B细胞、CD4+T细胞和滤泡树突状细胞的消失预示着抗 体产生、巨噬细胞活化和抗原提呈功能丧失。 许多研究提示，淋巴细胞凋亡与免疫功能抑制密切相关，抑制淋巴细胞凋亡能有助于改善机体免疫 功能，进而提高生存率”1。另外，通过对T淋巴细胞凋亡机制和调控的研究，应用死亡因子特异性抗体 中和循环中凋亡诱导物或抑制凋亡信号