functionalgenomicc於个人化医疗.docVIP

PAGE \* MERGEFORMAT 1 Q2：Why we can develop a personalized therapy for different individuals? Ans.: 依基因體學發展至今來看，任何人都可通過基因檢測來估計有礙自身健康的主要危險，還能瞭解自身對各種治療方法的反應如何。以基因體學為基礎的衛生保健在未來將成為平常事；在許多情況下可以預防疾病，並設計出個性化的治療方法。現代醫學通過功能基因體學(functional genomics)研究，著手於編制各種疾病的基因表達譜。絕大多數發病率高、危害性大的疾病是多基因病，如高血壓、心腦血管病、哮喘病、風濕病、骨質疏鬆、神經精神病等屬於多種功能基因調控失常所致，不適宜於基因治療。因此對疾病的治療，不管在現在還是在將來，都將從調控基因的功能著手，即從修飾或改變基因的表達與基因產物的功能著手，而不是以改變與糾正基因的結構為主要手段。 基因調控研究表明，人體每—細胞、每一組織，在不同的發育、分化階段，不同的生理條件和病理狀態下，其表達的基因種類以及每一基因的表達豐度都是各不相同的，且此差別存在嚴格調控的時空特異性。生命過程的精確機制很大程度上正是基於這類基因的精細調控，許多生命現象的深層次問題都集中於此。而結構基因組研究不能告訴人們哪些基因在何時何地以何種程度表達。 　　差不多在結構基因組研究開始的同時，以鑒定基因功能、闡釋嚴格時空和細胞依賴性的基因表達調控機制為中心的功能基因體研究也已開始。功能基因組研究的開始常以Adams等(1991)提出的“cDNA計畫”(cDNA project)和表達性序列標誌(expression sequence tag，EST)的概念為標誌。cDNA是與基因轉錄物信使RNA互補的DNA，代表了基因的生物學資訊。EST指長度為300~500bp的部分cDNA，其對人類基因轉錄圖的製作、全長基因的克隆、基因表達譜的研究等有重要作用。“cDNA計畫”的主要目標是，收集大量的cDNA序列片段，並將之通過資料庫同源性檢索以鑒定新基因。由於這些cDNA序列片段是基因全長轉錄物的一個片段，除非這一片段正好對應了某一基因家族的保守區，它往往代表著—個基因，因此Adams MD等稱這些cDNA序列片段為EST。目前，從EST出發鑒定新基因的策略已逐步得到完善。但由於“cDNA計畫”當初是為鑒定新基因而設計，鑒於文庫組成的“偏性”(bias)，由該方法收集到的EST並不能作為特定細胞或組織表達基因的量化分析的資料來源。 　　在此背景下，Okubo等(1991)提出了勾畫人體基因圖(body map of expressed human genes)的宏偉設想,並界定了基因表達譜(gene expression profile)的概念。通過構建處於某一特定狀態下的細胞或組織的非偏性cDNA文庫，大規模cDNA測序,收集cDNA序列片段、定性、定量分析其mRNA群體組成,從而描繪該特定細胞或組織在特定狀態下的基因表達種類和豐度資訊,這樣編制成的資料表就稱為基因表達譜。該譜實際上從mRNA水準反映了細胞或組織特異性表型和表達模式。如果收集各類組織和細胞的基因表達譜，將每一個表達的基因標記到其表達的組織，就能組成一張人體基因圖；抑或對這些各不相同的基因表達譜作兩兩或多重比較，就能篩選出細胞特異性或發育階段特異性的基因，這項工作無疑將對闡釋基因表達調控機制十分有益。由此,可以從一個新的視角系統、全面地深化人們對發育、分化、進化和衰老等基本生命現象,以及腫瘤、心血管疾病等危害人類健康的重大疾病發生機制的認識。 　　近年來，相繼開展了一系列大規模基因表達檢測技術，如大規模EST測序法(Okubo et at. 1991)、微陣列法(microarray) (Wodicka et al., 1997)、DNA晶片(Ramsay et al., 1998)及SAGE法(serial analysis of gene expression) (Velculescu at al., 1995)。這些方法都能定性、定量且大規模地檢測基因的表達產物mRNA，並繪製基因表達譜。利用這些新技術對不同個人相同疾病都可以規劃少毒性、較有效的治療方式。如肺癌近年便有許多個人化治療的臨床試驗展開： 下例便以microarray方式採病人癌檢體後分成high risk recurrence and low risk recurrence groups再分組治療，或許可以減少不必要的治療或預知高危險患者而給予治療。 另外不管亞洲地區或歐洲西班牙的報告均發現某些基因突變的確可以對某些藥物特別有効。 上二表取材自Fukoka M et al. 45th Annual Meeti