沙利度胺的临床新用途和作用机制.pdfVIP

沙利度胺的临床新用途和作用机制 于荣华。(大连市中心医院药剂科，大连市116033) 中图分类号 R971+．3 文献标识码 A 文章编号 1672—2124(2008)06—0477—03 沙利度胺(反应停又名酞胺哌啶酮)．最初作为镇静剂治疗 的作用。沙利度胺还能抑制整合素(Integrin)的表达，促进癌细 妊娠呕吐。因有致畸作用(婴儿海豹肢)而被禁用。1998年美胞凋亡，增强化疗的效果“j。 国FDA批准仅限用于麻风病的治疗。近年来，沙利度胺作为 1．2双向免疫调节作用 抗血管生成剂和免疫调节剂，被用于多发性骨髓瘤、恶性血液 沙利度胺在免疫反应中，既有免疫抑制作用又有免疫兴奋 病、类风湿性关节炎、皮肤黏膜病、顽固性口腔黏膜溃疡病等的 作用。主要表现为免疫抑制作用，可作为免疫抑制药物应用于 治疗。以下就沙利度胺的作用机制与临床新用途作一简单概 临床。 述。 1．2．1 沙利度胺具有调节TNF—a的作用：主要通过对单核细 l沙利度胺的作用机制 胞因子的抑制和对T淋巴细胞活化的共刺激效应的正负协调 虽然其作用机制比较复杂，但是近年来，研究比较多的、得 来发挥作用“。Alexandre等研究发现，在脂多糖诱导的人单核 到一致认可的是沙利度胺抑制血管生成和双向免疫调节作用。 巨噬细胞中，沙利度胺通过插入DNA．影响TNF—amRNA的3 1．1抑制血管生成作用 非翻译区．促进TNF—amRNA降解而抑制TNA—a的表达，阻 新血管生成这一机制在肿瘤发生转移中起着重要作用。 断其信号传导。同时抑制TNF受体表达，降低TNF受体水平。 正是这种抗血管生成作用，导致孕妇初期胎儿器官的血管生 成，造成数千名胎儿肢体畸形，但同时这种作用又恰恰是其抗 肿瘤的机制之一。血管的形成是在血管内皮生长因子(VEFG)提示沙利度胺可能具有双向免疫调节作用旧J。沙利度胺能调 的刺激下，内皮细胞迁移、增殖、分化形成新的毛细管腔．体外 节T细胞的功能。可刺激人类T细胞，特别是CD8+T细胞的 研究发现沙利度胺通过直接抑制VEGF的分泌及调节细胞迁增殖，诱导分泌具有抗肿瘤作用的IL一2和IFN—r，激活自然 移和黏附来阻碍瓶管生成。在实体瘤中，新血管生成可以持续 杀伤细胞并增加其毒性作用，同时抑制IL一6和IL一12的分 不断给快速繁殖的癌细胞提供血液，只有抑制了血管生成，才 泌。下调TNF—a诱导的表面黏附分子，从而减少IL一6的分 能抑制肿瘤的生长。与肿瘤新生血管生成密切相关的调控因 泌，起到抑制肿瘤血管生长的作用。 子有VEGF、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)．体外实验表明：1．2．2沙利度胺町抑制TNF—a等诱导的磷酸化过程：转录因 沙利度胺能显著抑制bFGF介导的兔角膜血管生成，能抑制内子NF—kB是TNF—a的重要调控因子，沙利度胺可以介导多 皮细胞增殖，降解肿瘤坏死因子(TNF—a)的mRNA，从而抑制种细胞中的NF—kB的失活，进而抑制TNF—a的表达。阻止蛋 TNF—a的合成，减少白介素一6(IL一6)的产生，起到抑制肿瘤白的磷酸化，使其不能从NF—kB上分离而进入细胞核，达到 [25]吴彪，王春友．细胞凋亡在急性胰腺炎发病中的作用 [31]李雷，王桂敏，蒋俊明，等．丹参对重症急性胰腺炎早 及川芎嗪对其影响[J]．中国中西医结合外科杂志， 期多器官组织脂质过氧化的影响[J]．中国中西医结合 2005，11(1)：23． 消化杂志，2005，13(1)：1． [26]牛万成，李 玺，李德本．丹参保护大鼠移植胰腺缺血 [32]陆宏伟，杨正安，刘红梅，等。重症急性胰腺炎肺组织 再灌注损伤的机制[J]．肝胆胰外科杂志，2006，18(6)：ea．t；ase一1表达的意义及大黄对其影响[J]．中国急救医 347． 学，2006，26(8)：597． [27]顾群浩，张晓东，张成刚，等．大黄诱导急性胰腺炎大 [33]王刚，孙备，孟庆辉，等．早期肠内营养联合生大黄 鼠早期腺泡细胞凋亡的研究[J