胰岛素的发现及其演进.pdfVIP

胰島素的發現及其演進 台北榮民總醫院新陳代謝科 石光中醫師 公元 1920 年之前 ，人們對於糖尿病的治療束手無策 ，使得罹患 第 1型糖尿病的病人 ，其唯一的治療方式就是 饑餓療法「 」，使其 每日攝取熱量不超過 1,000 大卡的飲食控制 ，且熱量中不含任何碳 水化合物 ，使得原本 身型削瘦的 病人，更加骨瘦如 柴，這些病人的體 重極可能低於 20 公斤。 胰島素於 1921 年由加拿大多倫多大學科學家 CharlesBest和 醫師 Frederick Banting從狗的胰臟中分離成功後 ，隔年 ，二位學 者也因此獲得了諾貝爾 生理學和醫學獎，同時也開創了蛋白質治療的 新時代 。但這胰島素只是個粗製品 ，為了解決量產及雜質的問題 ，多 倫多大學董事會於 1922 年與美國禮來公司 （Eli Lilly）合作 ，生 產胰島素。1923 年，美國禮來公司也成功量產胰島素藥品 Iletin， 可供糖尿病 病人使用 。胰島素發展 至今雖，已有 90 年的歷史 ，但 其 一直是治療糖尿病病人最重要的選項之一 。這些早期的普通胰島素 主 要是從豬的胰臟抽取 ，主要的製程是使用酸醇提取減壓濃縮法製得。 如由豬的胰臟抽取純化的胰島素 ，因與人的胰島素有一個胺基酸之 差，長期使用會有不良免疫反應發生 。直到 1929 年，美國禮來公司 開始從牛的胰臟中分離胰島素 。1936 年 ，Dr. Scott利用重結晶法 在鋅離子的存在下得到了純化的胰島素晶體 ，同時也為日後長效胰島 素製劑的發展奠定了基礎。1955 年 Dr. Sanger發現了胰島素的一 級結構胺基酸序列 ，而獲得了諾貝爾化學獎。1969 年 Hodgkins利 用 X-射線衍射測定了胰島素的三級立體結構，因 而獲得了諾貝爾化 學獎。但是 ，真正在胰島素純化方面的歷史性突破是在 1960 年色譜 財團法人糖尿病關懷基金會 2011 「糖尿病家族」 技術出現以後 ，使高純度的單一胰島素分子的製備成為可能 。1970 年代末期，丹麥諾和諾德 公司開發成功的合成人胰島素 ，是以豬胰島 素為原料，經半合成及胺基酸置換反應而得的重組人類胰島素，其效 應及純度較高 ，不良反應較少 ，且曾大量投放市場 ，但很快就被基因 重組的 生物工程合成人類胰島素取代 ，並廣泛應用於臨床，主要的製 劑有美國禮來公司的 Humulin 系列（1983年）和丹麥諾和諾德 公司 的 Novolin 系列 （1987年）。1983年 ，第一個利用重組 DNA 技術 合成人類胰島素由 美國禮來公司首先製造，標誌著生物工程藥物時代 的開始 。 現代生物工程的發展可以根據人們的設計來改造胰島素胜 肽的 個別氨基酸或序列 ，使其產生我們需要的某種功能 ，例如 ：縮短或延 長其發揮效力時間 、高峰時間 、全程作用時間和提高穩定性等 。目前 已有多個胰島素類似物在實驗室製備出來 。現今市場上 ，主要的速效 胰島素有 InsulinLispro （Humalog）（1995年）和 InsulinAspart （NovoRapid）（1999年），預混型胰島素有 HumalogMix （1998年） 和 NovoMix（2002年），長效胰島素主要有 InsulinGlargine（2000 年）和 Detemir （2004 年）。隨著人類 基因序列解碼計畫的完成 ， 由 DNA 技術製備胰島素而開創的生物工程技術的成功 ，必將為人類 的醫學發展帶來深遠的影響 。 胰島素因需求量大 ，其製劑已吸引各原有產品的藥商及一些新生 技公司的注意 ，積極開發新劑型 ，例如 ：肺部給藥 、口腔給藥 、經皮 給藥和無針頭注射給藥等方向的研究 。由 nektar therapeutics 公 司 /輝瑞公司/安萬特公司所合作開發的胰島素吸入劑 exubera已在 美國和歐洲上市。已有成品問世 ，但尚未上市的肺部胰島素給藥產品 財團法人糖尿病關懷基金會 2011 「糖尿病家族」 還有 Alkermes/禮來的 AIR肺部釋藥產品 ，Aradigm/諾和諾德的 AERx肺部釋藥產品 ，Ko