Nek2和小细胞肺癌多药耐药性的关系.docVIP

可 行 性 报 告 项目名称：NEK2与小细胞肺癌多药耐药性的关系 申报单位：中山大学附属第三医院 技术领域：四.引导项目 专题名称：重大疾病防治及优生优育技术 　　（1）常见病、多发病（恶性肿瘤、心血管系统疾病、代谢性疾病及神经精神性疾病等）早期诊断、社区干预的防治技术 肺癌已成为人类因癌症死亡的主要原因，肺癌发病率在多数发达国家中占男性恶性肿瘤的首位，女性占第二位。中国每年癌症新发病例为220万人，因癌症死亡人数为160万人。近20年来，中国每4-5个死亡者中就有一个死于癌症，居死亡原因之首。男女恶性肿瘤死亡率最高的均为肺癌。据预测，到2020年，中国也将有550万新发癌症病例，其中死亡人数将达400万。 SCLC在肺癌各病理分型中分化程度最低，较早的发生血道转移，因此预后极差。临床上病理确诊为小细胞肺癌的患者，由于对化疗极其敏感，所以采取化疗为主要的治疗方式，但很快就会出现肿瘤耐药，化疗失效，导致小细胞肺癌患者早期出现肿瘤进展、复发、转移，5年生存率不足10%(1)。因此化疗的耐药性是临床小细胞肺癌治疗的最大问题之一，如何减少小细胞肺癌对化疗药物的耐药性是基础、临床工作者亟待解决的关键问题。 2．NEK2基因的基本生物学功能及其与癌症的相关性 NEK2 基因是NIMA相关的激酶，属于丝氨酸-苏氨酸激酶。NEK2 其催化活性中心位于N端，而在其C端有碱性程度较高的等电点(2)。人的NEK2编码2个同分异构体，即NEK2 A和NEK2B。NEK2是一个中心体激酶，在调整中心体分离和维持中性体完整性中起作用(3)。活性NEK2的过表达诱导中心体过早分裂(4, 5)；而非活性激酶NEK2或NEK2的表达抑制则阻断纺锤体和染色体的分离，导致积累多个中心体(6, 7)。而且，用siRNA的方法极度下调NEK2则导致中心体成熟缺陷(8)。总之，这些资料支持这样一个模型，即内源性NEK2在G2/M转变期通过触发假定的中心体间连接来促进中心体分离。已报道大量的蛋白质与NEK2互相作用。NEK2通过对其底物C-NAP1(9)、 protein phosphatase 1 (PP1) (9)、 NIP2/centrobin(10)、 beta-catenin (11)和SGO1(12)的可逆性磷酸化来调控有丝分裂中心体的分离。研究发现NEK2只存在于某些细胞的细胞质中及另外一些细胞的核中(13)。位于细胞核中似乎在表达典型干细胞标志物的未分化生殖细胞或新生生殖细胞是一个特点(13)。 大量研究表明NEK2异常表达与癌症的发生、发展及复发相关。目前，研究人员已经发现NEK2在骨髓瘤，急性髓性白血病、膀胱癌、神经胶质瘤、肺腺癌、套细胞淋巴瘤、间皮瘤、黑色素瘤、胆管癌、卵巢癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌和胃腺癌等多种癌组织和癌细胞系中均高水平表达(14)。研究人员通过免疫组化和免疫荧光技术检测发现NEK2在非小细胞肺癌组织中的表达要明显高于正常组织，且NEK2还是个很好的小细胞肺癌细胞增殖和预后指标(15)。我们的基因芯片结果表明NEK2在SCLC组织中的表达要明显高于正常组织（图A）。研究人员通过体内、体外实验研究发现过表达NEK2能促进癌细胞增值，并增加癌细胞的耐药性，而下调NEK2则极度抑制癌细胞生长，并诱导癌细胞程序化死亡。大量的临床数据也表明NEK2高表达与癌症病人生存率差，预后差及复发密切相关(14)。 3. NEK2与癌细胞多药耐药性的相关性 肿瘤细胞产生的耐药性是肿瘤化疗失败最常见而又最难解决的问题之一，肿瘤细胞的耐药性是多方面的，其中以多药耐药性（multiple drug resistance，MDR）(16)最为常见，多药耐药是指对一种抗肿瘤药物具有耐药性的同时，对其他结构不同，作用靶点不同的抗肿瘤药物也具有耐药性。多药耐药是一种广谱耐药现象，其形成机制非常复杂，其中由膜糖蛋白ABC转运子（ATP－binding cassette transporter）介导的多药耐药是癌细胞获得耐药能力的重要原因(17)。ABC转运子具有运输调节通道功能，通过水解ATP获得的能量将进入细胞内的药物泵出细胞外。研究人员发现ABC转运蛋白在多种癌细胞中高表达，增加癌细胞的耐药能力，此外ABC转运蛋白还是肿瘤干细胞的重要标志(18)。 NEK2与癌症的发生、发展及复发相关，这不仅仅是因为NEK2高表达促进癌细胞增殖，还与其增加癌细胞耐药性相关。研究人员已经发现过表达NEK2能增加多种癌细胞耐药性，包括卵巢癌细胞、骨髓瘤、乳腺癌等。NEK2增加多种癌细胞耐药性是否表明其与癌细胞的多药耐药性相关？研究人员在多发性骨髓瘤及其他多种癌症研究中的结果有力的支持了这个观点，他们发现NEK2通过增加癌细胞的ABC转运子蛋白表达来提高癌细胞的耐药能