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专家视角：药物性肝损伤发病机制与研究难点 2014年10月09日16:06来源：中国医学论坛报 作者：上海南京军区肝病研究中心 陈成伟 DILI是最主要的药物不良反应之一，其发生多具不可预测性。现越来越引起医药界、制药业、管理部门及公众重视，也成为药物审批失败、增加警示以及撤市的主要原因。 2013年冰岛报道良好的前瞻性研究表明DILI年发病率为19/10万，随着年龄增长显著增加（15至29岁为9/10万，70岁以上为41/10万），与药物应用频率增加有关。 药物性肝损伤的机制可纳为：①药物的直接损伤；②免疫（过敏）特异质机制损伤（内源性肝毒性信号释放-免疫应答（蛋白加合物-抗原提呈-T细胞激活，B细胞激活）；③代谢特异质机制损伤；④氧应激损伤。氧应激损伤均参于另外三种机制的作用，最近认识到宿主体内的炎症反应可能激发特异质性药物性肝病。 这些机制均应得到深入研究并引起人们足够的注意。DILI的基因学研究和新的生物标志物的研究是当前的热点和难点。 DILI与药物上市和撤市 近年来，由于对新药的筛选越来越严格、直接肝细胞毒性药物几乎不能通过审批，但每年仍有一种或更多很有前景的新药被撤销，几千人的Ⅲ期临床试验中或者更大规模的Ⅳ期临床中往往罕见肝脏毒性，而上市后大量患者应用肝毒性就会暴露。例如，曲格列酮（troglitazone）上市后因导致急性肝损伤，89例肝衰竭，65例死亡，而被撤市。 在美国，DILI是超过其他病因总和的肝功能衰竭（ALF）首要病因，发展为ALF者，死亡率可达75%。印度报道的抗结核药导致ALF的多变量分析显示，血清胆红素（≥185μg/L）、凝血酶原时间延长≥26s和出现Ⅲ/Ⅳ级肝性脑病为3个独立预测死亡因素。 N-乙酰半胱氨酸可用于DILI治疗 N-乙酰半胱氨酸（NAC）是2011年美国食品与药物管理局（FDA）批准用于治疗对乙酰氨基酚中毒引起的肝功能衰竭的唯一药物，其后美国肝病研究学会（AASLD）在急性肝功能衰竭诊疗指南中推荐NAC尚可用于毒蕈及DILI所致肝功能衰竭治疗。 美国肝功能衰竭研究组一项历时8年的前瞻性对照研究结果表明，173例非对乙酰氨基酚引起的肝功能衰竭患者，经NAC治疗可提高早期无肝移植生存率，特别是DILI和乙型肝炎引起的Ⅰ和Ⅱ期昏迷患者的生存率得到提高。 英国一项回顾性研究结果表明，170例非对乙酰氨基酚引起肝功能衰竭的儿童，接受NAC治疗后无肝移植康复率为43%，而未接受NAC治疗者仅为22%；接受NAC治疗者等待肝移植期间和移植后10年的病死率均显著降低。 对DILI认识的几点不足 对慢性药物性肝病的认识广泛存在不足。慢性DILI为用药后肝生化持续或反复异常，超过6个月以上，可伴有肝纤维化或肝硬化，临床病变可分为：①慢性肝炎和肝硬化；②药物诱导的自身免疫性肝病；③慢性肝内胆汁淤积；④肝血管病变如肝紫斑病和肝窦阻塞综合征；⑤肝良性或恶性肿瘤等。 当前，还特别应该强调注意中草药、植物性药及其瘦身和保健制剂引起的肝脏损害。在2013年AASLD年会，来自美国药物性肝损伤研究网络（DLIN）的注册登记资料显示，中草药及保健品导致肝损伤的比例在不断增长，2011-2012年已增至20%。 丹麦一项前瞻性研究结果也特别指出，16%DILI由草药和营养保健品引起。上海瑞金医院感染科的资料表明，中草药占该科DILI住院患者病因的50%强。现已发现至少有60种以上的中药、多种中成药制剂能引起肝脏损害，女性患者肝脏毒性较为常见。 草药应用时往往有效成分不够清楚，越来越多的草药潜在肝脏毒性被报道，它们有着不同的致病机制。如吡咯双烷生物碱（pyrrolizidine alkaloids）可以引起直接的、剂量依赖性肝脏毒性，导致典型的肝窦阻塞综合征（sinusoidal obstruction syndrome，SOS），可进展很快，也可后期可出现肝纤维化或肝硬化。 人群中普遍存在中草药无害及自然植物无毒的错误观念，因此，开展公众继续教育，对DILI预防至关重要。