雷诺嗪的合成.pdfVIP

中国医药工业杂志 ChineseJournalofPharmaceuticals2004，35(11) ·64l· ·，，，’’’’，，，，’’’’’’’’～ §合成药物与中间体 ≥ ‘ ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘‘ ‘‘ ‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘‘ ‘ ‘‘r 雷诺嗪的合成 陆文超 ，李瑛琦 ，赵祥麟 ，郭 春 ，周 凯 (1．沈阳药科大学制药工程学院，辽宁沈阳 110016：2．东北制药总厂， 辽宁沈阳 110024) 摘要：2,6一二甲苯胺加氯乙酰氯制得酰胺后与哌嗪反应得 Ⅳ_(2,6一二甲苯基)一2一(1一哌嗪基)乙酰胺，其与由邻 甲氧基苯酚 和环氧氯丙烷反应得到的2一(2一甲氧苯氧基 甲基)环氧乙烷反应制得抗心绞痛药雷诺嗪，总收率51％(以2,6一二甲苯胺计)。 关键词 ：雷诺嗪 ；抗心绞痛药 ；合成 中图分类号：R971-3 文献标识码：A 文章编号：1001—8255(2004)11．0641—02 雷诺嗪(ranolazine，1)，化学名为 (±)一1一[3一 1)，总收率25．5％(以5计)。本文对此法进行了改 (2一甲氧苯氧基)一2一羟丙基]一4一[Ⅳ．(2，6一二甲苯基) 进，制备4时，用甲苯代替二噫烷和水作为溶剂， 氨甲酰甲基]哌嗪，系由美国Syntex公司研制的脂 并加入相转移催化剂溴化四丁基铵，收率89．1％(文 肪酸氧化酶抑制剂类抗心绞痛药物，现 已在美国处 献 7【】：67．5 )，操作简化；制备7时，采用正交 于注册前阶段…1。 试验法确定 了最佳反应 时间(4h)以及5和三乙胺 文献 [z]以2,6一二甲苯胺 (5)与氯乙酰氯 (6)进行 用量配比(1：1，mol／m1)，收率92．5％(文献[1： 酰胺化反应得到2一氯 一Ⅳ一(2，6一二 甲苯基)乙酰胺 81．2％)；制备 8时，文献[z1用大过量的六水哌嗪以 (7)，7再与4当量的六水哌嗪反应制得Ⅳ_(2,6一二 避免双取代副产物生成，本文改用哌嗪二盐酸盐一 甲苯基)一2一(1一哌嗪基)乙酰胺 (8)，8与 由邻甲氧基 水合物和六水哌嗪 (各 1当量)，既可避免副反应产 苯酚 (2)和环氧氯丙烷 (3)反应得到的2一(2一甲氧苯氧 生又可降低成本，且收率可由34．8％提高至61．3％。 基 甲基)环氧乙烷 (4)反应即可制得 1二盐酸盐 (图 改进后的总收率 51％(以5计)。 0 ，_I、 0 ll “。6Hz。 HCCH，CI u — — — 一 OH 删 c H H 3C 收稿 日期：2003—03—28