我国新型结核病疫苗及研究策略与探讨.pdfVIP

我国新型结核病疫苗研究策略探讨 徐苗 赵爱华 王国治 中国食品药品检定研究院 由于目前结核病预防唯一可用疫苗——卡介苗（BCG）的预防效果不尽理想， 研究新型结核病疫苗成为近三十年来结核病领域研究的重点之一。在结核病新疫 苗研究中，学者们将重点放在“研制替代BCG的初免疫苗、BCG接种后加强免疫 用疫苗与潜伏感染人群预防用疫苗”这一总体策略基本达成一致，但对各类疫苗 研究的具体思路和策略等，大家仁者见仁智者见智。本文作者通过对国内外文献 分析，以及本实验室研究结果，尝试阐述我国结核病疫苗研究策略。鉴于作者知 识局限，观点难免偏颇或错误，期待同行批评指正。 一、结核病初免疫苗研究 BCG的实际保护力对确定结核病新疫苗研究策略至关重要，然而，人们对BCG 的保护效果一直存在争议。一方面，国际上多个大规模临床研究显示，BCG的保 护效果为0-80%，其中，认为BCG无效的主要数据源于印度南部的BCG现场研究的 结果，但该研究只能证明BCG对已感染结核杆菌或非结核分枝杆菌的人群无效， 对未感染人群无效尚无确切数据支持。另一方面，实验室动物效力评价研究证明 BCG免疫具有很好的保护效果。而大多数重组BCG并未显示比BCG有更好的保护效 果，在少数重组BCG显示有略好的保护效果研究中，还存在不同BCG菌株保护力不 同的影响。 另外，评价疫苗保护力应从该疫苗能否降低发病率以及能否降低发病者患病 程度两个角度考虑；实验室保护力研究结果也表明，BCG免疫动物除可降低动物 发病率外，少量发病动物的病变程度也明显降低。但迄今，国内外BCG临床评价 中仅将结核病发病率做为判断保护效果指标，未考虑BCG接种能否降低发病者病 变程度。 二、BCG接种后加强免疫用疫苗 在加强免疫研究中，一个关键问题是BCG免疫后采取短期内加强还是远期加 强，近期加强和远期加强的意义不相同，前者体现改善BCG免疫原性缺陷，后者 则为弥补BCG远期效果不足的缺陷。尽管多数研究者认为，疫苗加强免疫的效果 明显优于单纯BCG免疫效果，但对已批准进入临床研究的腺病毒载体疫苗与重组 蛋白疫苗的实验室与临床研究数据进行分析，发现免疫后短期内加强免疫的效果 并不明显。迄今唯一完成Ⅲ期临床研究的结核病新疫苗即BCG接种后以MVA85A疫 苗加强免疫，临床研究结果显示：虽然MVA85A疫苗加强免疫组相较于安慰剂组该 疫苗在对婴儿保护上稍有提高，但无统计意义上差异，即BCG接种后短期内加强 免疫难以提高保护效果。根据当前BCG远期保护效果不足，如采取BCG接种后长期 加强免疫可能有效。鉴于目前尚无确切资料表明初免用BCG免疫原性不足、新生 儿BCG接种后加强免疫不良反应风险加大等原因，建议BCG初免后加强免疫应以增 强远期免疫效果为主，即进行BCG接种后加强免疫研究人群的年龄应为5岁以上； 在进行BCG接种后加强免疫效果的动物研究中，应尽可能延长BCG接种与结核杆菌 攻击的免疫间隔，为BCG接种后远期加强免疫效果评价提供可靠的数据。 三、结核杆菌潜伏感染人群的免疫预防研究 对于结核杆菌潜伏感染者的筛选，目前国内外普遍使用的TST因使用的结核 杆菌纯蛋白衍生物（PPD）抗原特异性差，无法区分结核杆菌、BCG和其他环境非 结核分枝杆菌。近年来一种以检测T细胞产生结核菌抗原特异性γ干扰素为基础 的检测结核杆菌潜伏感染的的免疫学诊断技术（IGRAs) 得到了较快的发展。 但IGRAs技术操作繁琐、实验技术要求相对较高、样本检测时限短、难以实施高 通量、价格昂贵等不足，并不适合在高感染国家与地区进行大规模筛查中使用。 鉴于PPD皮试法与IGRAs技术各有优缺点，国内外学者将传统TST的简便易行和新 兴IGRAs技术的特异性结合起来，充分利用两种方法的优势，研制出以BCG中丢失 的重组结核特异性抗原Esat6 和Esat-CFP10为基础的皮试变态反应原，建立结核 杆菌潜伏感染者的特异性皮试方法，该方法可简便高效鉴别结核杆菌感染与BCG 接种，适合在结核病高负担国家用于大规模结核杆菌潜伏感染人群筛选。 关于结核杆菌潜伏感染者的预防研究，传统的疫苗免疫通常针对未感染个体 实施免疫形成保护力，而对于结核杆菌潜伏