胰岛素分子和受体结合的机制.pdfVIP

固 计 季 1991年 7月 B 辑 第 7期 胰岛素分子与其受体结合的可能机制 梁栋材 常文瑞 张季平 万柱礼 {中国科学院生物物理研究所，北京 100080) 摘 要 以最小二乘叠合技术和图象显示技术对DPI、Z-锌胰岛素及其他一些衍生物结 构进行了深入的比较和分析，确认与受体分子的结合相互作用是发生在胰岛素分子 的一个两性表面上，其 中部是 由许多疏水残基构成的面积约 150A 的疏水表面，而 一 些极性基团在其周围构成亲水带区．疏水表面通常被运动性很大的B链援端肽 段所覆盖，不受极性溶剂分子的干扰．两性表面在方位上与分子在二体 中的缔合面 构成约2O。的夹角．Al。L。Trp胰岛素及AlD·-Trp胰岛素结构详细的比较结果，既 很好地解释 了两者在生物活性上的显著差异，又进一步确认 了我们所提出的胰岛素 分子与其受体结合的作用模型． 关键词：胰岛素结构与功能，胰岛素分子与其受体结合模型 胰岛素分子复杂的生物功能是通过它与受体的结合来实现的，因而，胰岛素分子与其受体 的结合和相互作用机制的研究成为探讨胰岛素结构与功能关系的核心和关键．多年来，人们 在不同领域以各种手段探讨胰岛素结构与功能关系，如不同种属的胰岛素研究；化学或酶修饰 胰岛素研究；各种合成和半合成胰岛素的研究；类胰岛素多肽包括 IGF1，IGF2，MSA，relaxin等 的研究以及突变胰岛素的研究等．至今构成胰岛素分子的90％ 的残基都已分别做过不同的 修饰和取代．这些研究结果为认识和探讨其结构与功能关系积累了大量数据．胰岛素三维结 构的确定为结构与功能关系的研究提供了真正的基础．研究的焦点 自然首先集中于胰岛素分 子与受体结合和作用机制．1971年中国胰岛素研究小组曾对胰岛素分子与其受体结合 的区 域提 出过建议 “。，随后北京胰岛素结构研究组在完成 1．8A分辨率三方二锌胰岛素晶体结构 测定之后也指出，形成二聚体时分子的结合面是胰岛素分子与其受体相结合的可能部位．而 这一结合部位主要是 B链羧端和 B链 螺旋段所构成的分子表面，即主要 由B24-Phe， B25。Phe，B16-Tyr和 B12-Val等疏水残基所组成的表面 J．此后，在 X射线分析、热力学和圆 二色性的研究基础上对胰岛素与其受体的结合相互作用机制曾作过许多的讨论 [4s1．然而，迄 今为止所提出的与受体结合的模型 并没有实质性的变化，基本上都是 以B链羧端伸展肽段 本文 199o年 1月 17日收到，199o年 9月 20日收到修改稿 国家自然科学基金和中国科学院重大科研资助项 目 7l6 中 国 科 学 (B 辑 ) 1991正 的残基为中心的疏水区和伴随着其周围的一些极性残基所构成的二体缔合面．也就是说所有 这些模型都投有摆脱二锌胰岛素二聚体所形成的结构特征的影响，即以在二聚体结构所看到 的，包括构成反平行 卢结构的B链羧端在内的胰岛素分子在二聚体中的缔合面作为它与受体 分子结合的结台面． 尽管胰岛素受体的一级结构已被铡定，某些关于胰岛索受体的 照亚基结构模型也已提 出并得到普遍承认．但是，由于至今尚未得到胰岛素受体，特别是胰岛素与其受体的复合物的 三维结构数据，这就使得从空间结构角度认识和阐明胰岛素分子与其受体 的结合作用机制缺 乏最直观的结构基础．本文下述所绐出的探讨是基于已揭示的基本实验事实和结果：即胰岛 素分子是以单体形式与其受体结合并相互作用的：胰岛素分子与其受体的识别 、结合和相互 作用必然伴随着一系列的构象变化；对胰岛素分子三维特征结构及其运动特征的认识以及胰 岛素及其各种衍生物的结构比较的结果．近十年来，本实验室在测定一系列各种不同的胰 岛 素衍生物晶体结构的基础上，以最小二乘叠合技术和图象显示技术对它们 的结构进行深入的 比较和分析，着重从空间结构的角度探讨胰岛素分子与其受体结合的可能机制． 一 、 胰岛