基质金属蛋白酶9与缺血性脑损伤与脑梗死后出血的关系.pdf

堕鏖塑丝瘟堂苤查!塑!生箜!!鲞笠i塑 ·397· ·综述· 基质金属蛋白酶-9与缺血性脑损伤和脑梗死后出血的关系 张毅，蔡琰，苗玲 【中图分类号】R734．32 【文献标识码】A 【文章编号】1004-1648(2005)05-0397-02 脑梗死后发生的出血是一种临床较为常见的、带有严重 后果而需特别关注的事件。除了自然发生以外，脑梗死后出 死体积，降低脑损伤的程度。Asahi等¨引采用基因敲除和酶 血更多地发生在溶栓或抗凝治疗中¨’21，增加了溶栓治疗的风 抑制剂方法进一步研究MMP一9在大脑缺血后的作用机制，同 险，限制了溶栓治疗的应用。脑梗死后出血涉及到许多因素， 如：脑卒中的严重程度、高血压、老龄以及溶栓治疗时所使用 期迅速上调；与野生型小鼠相比，MMP-9基因敲除小鼠缺血损 的药物剂量等等，但是所关联的机制还不完全清楚。近年来， 伤体积显著减小，MMP-9抑制剂也明显减少损伤体积，而 基质金属蛋白酶_9(MMP-9)在梗死后出血中作用的研究报道MMP-9抑制剂在基因敲除鼠上并不显示出对脑缺血损伤的保 较多，现综述如下。· 护作用。 1 MMP-9与内皮细胞基膜 3 MMP09与脑梗死后出血 基质金属蛋白酶(MMPs)是一组含锌的能降解细胞外基 脑梗死后出血较为常见，梗死后出血加重了脑损伤，作为 质的中性蛋白酶的基因家族，至今已发现20种；根据蛋白质 溶栓治疗的不良反应增加了溶栓治疗的死亡率。梗死后出血 结构分成4个大类，如：基质溶素与问质溶素、胶原酶、明胶 (包括溶栓治疗时出血)的机制涉及到许多因素，如：脑卒中 的严重程度、高血压、老龄、缺血再灌注、血管畸形以及溶栓治 酶、膜型MMP(MT—MMP)等。MMPs具有很重要的生理功能 和病理作用，在正常发育、伤口愈合、血管形成、肿瘤转移及关 疗时所使用药物的剂量等等，目前还不完全清楚。但是BBB 节炎症、多发性硬化等免疫性疾病中都有重要作用。3J。其中 的开放和破坏，血管内皮细胞基膜完整性的丧失是很重要原 因[133。事实上，MMP-9是一个血管病危险因子，其通过降解 的明胶酶家族成员有明胶酶一A(MMP-2)和明胶酶-B(MMP一 层黏蛋白、纤黏蛋白和胶原等基质主要成分从而破坏内皮细 9)，MMP一2的相对分子质量为72×103，主要存在脑组织内和 x 胞基膜、破坏BBB。因此，MMP-9的高表达很可能与梗死后出 脑脊液中；MMP-9的相对分子质量为92103，正常状态下血 中MMP-9水平很低，但在许多疾病中被炎性反应刺激诱导后血密切相关。已有许多有关MMP-9与梗死后脑水肿和出血 迅速上调；其主要作用除了降解、破坏明胶外，还直接作用、降 的相关性研究报道。Heo等¨41在非灵长类动物的研究结果 解血管外基膜的主要成分层黏蛋白和纤黏蛋白等，因此能够 分解破坏内皮细胞基膜等；MMP-9与MMP-2、MMPs抑制剂一 起参与血一脑屏障(BBB)的破坏和重塑。正常生理情况下，明 胶酶极其抑制剂保持动态平衡，在炎性反应刺激诱导下， MMP-9急剧增加，平衡被打破，造成BBB被破坏、脑水肿或出 o。 血，形成脑的继发性损伤H’5 2 MMP-9与缺血性脑损伤 能显著减少出血量及范围，提示MMP-9与tPA溶栓所致的出 血有关。近来，有关脑卒中患者梗死后出血与MMP-9关系的 已有研究¨o证实MMP-9与缺血性脑卒中关系密切，是脑 缺血后继发性损伤的重要原因之一。许多研究显示无论是在 脑梗死动物模型中，还是在临床研究病例中，脑梗死后早期脑 组织内或血MM