第二章++抗生素.pptVIP

青霉素的发现者是英国细菌学家 弗莱明。1928年的一天，弗莱明在他 的一间简陋的实验室里研究导致人体 发热的葡萄球菌。由于盖子没有盖好， 他发觉培养细菌用的琼脂上附了一层 青霉菌。这是从楼上的一位研究青霉 菌的学者的窗口飘落进来的。使弗莱 明感到惊讶的是，在青霉菌的近旁， 葡萄球菌忽然不见了。这个偶然的发 现深深吸引了他，他设法培养这种霉 菌进行多次试验，证明青霉素可以在 几小时内将葡萄球菌全部杀死。弗莱 明据此发明了葡萄球菌的克星—青霉 素。 作业1 1、名词解释：抗生素 2、抗生素的作用机制有哪些？简述青霉素类抗生素的作用机制。 3、β-内酰胺类抗生素分类及结构特点是什么？ 4、以青霉素Ｇ为例描述青霉素的主要化学性质。 作业2 1、试说明四环素类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 2、试说明氨基糖苷类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 3、试说明大环内酯类抗生素的结构特征，举出两例常用药物名称。 4、论述：头孢菌素类与青霉素类药物相比，有何异同点？ 差向异构化： 与金属螯合： 四个环是生物活性所必需的结构，山环素是四环素类药物的药效团。 C11～C12a的双酮系统结构对抗菌活性很重要。 6-去羟基可使药物稳定性增加，作用增强。 四环类抗生素的构效关系： 四环类抗生素作用机制： 四环类抗生素临床应用： 干扰细菌蛋白质生物合成；与细菌体内的金属离子生成 金属络合物。 为广谱抗生素，主要用于各种革兰阳性菌和阴性菌的感 染，对某些立克次体、病毒和原虫也有效。天然的四环素类 抗生素曾广泛用于临床，但由于毒副作用比较多，以及耐药 性的产生使临床应用受到限制。主要用作兽药和饲料添加剂。 第四节 氨基糖苷类抗生素 ——来源：链霉菌、小单孢菌及细菌产生 氨基糖苷类抗生素结构特点： 这类抗生素通常由1，3-二氨基环己醇（如链霉胺、2-脱 氧链霉胺、放线菌胺）为苷元与氨基糖（单糖或双糖）通过 糖苷键相连而成。 链霉素结构 氨基糖苷类抗生素缺点： 1.此类药物与血清蛋白结合率低，绝大多数不经代 谢以原药形式经肾脏排出，产生肾毒性。 2.对第八对脑神经的损害作用，可引起不可逆耳聋 等，尤其对儿童毒性更大。此类药物的毒性反应与血药 浓度密切相关，因此在用药过程中宜进行药物监测。 3.耐药性。 其他常用的氨基糖苷类抗生素： 第五节 大环内酯类抗生素 ——来源：由链霉菌产生 大环内酯类抗生素结构特点： 分子中含有一个十四元或十六元的大环内酯结构，内酯环上的羟基与去氧氨基糖或6-去氧糖缩合而形成碱性苷。 红霉素: R R’ OH CH3 红霉素A H CH3 红霉素B OH H 红霉素C 杂质 半合成的青霉素： 耐酸的半合 成青霉素 耐青霉素酶 的半合成青 霉素 广谱的半合 成青霉素 耐酸的半合成青霉素：侧链具吸电子基 耐青霉素酶的半合成青霉素：侧链引入立体障碍性基团 苯唑西林 甲氧西林 广谱的半合成青霉素：侧链引入极性基团，如－NH2、 －COOH、－SO3H ，或氨苄西林的氨基被酸酰化 阿莫西林 氨苄西林 羧苄西林 磺苄西林 哌拉西林 阿洛西林 美洛西林 半合成青霉素的合成方法： 以青霉素G为原料，在偏碱性条件下，经青霉素酰化酶进 行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），是半合成青霉素 的主要中间体。 得到6-APA后，再与相应的侧链酸进行缩合，即可制得各 种半合成青霉素。 缩合方法： 酰化法 酸酐法 DCC法 半合成青霉素的缩合反应 酰氯法 酸酐法 DCC法 二、头孢菌素类抗生素 （cephalosporins） 头孢菌素类结构特点： 头孢菌素类的母核是四元的β-内酰胺环与六元的氢化噻 嗪环骈和而成。 “四元环骈六元环”的稠合体系受到的环张力比青霉素母核 的“四元环骈五元环”的稠合体系受到的环张力小。 分子结构中C-2、C-3的双键可与N-1的未共用电子对共轭， 因此比青霉素类更稳定。 有两个手性中心（6R，7R） 头孢菌素类抗生素分类： 第一代 对革兰氏阴性菌的β-内酰胺酶的 抵抗力较弱，较易产生耐药性 第二代 对G+抗菌效能与第一代相近或较低，对G-的 作用较为优异。特点：抗酶性能强，抗菌谱广 第三代 对G+的抗菌效能普遍低于第一代（个别品种 相近），对G-的作用较第二代更为优越 第四代 3位含有带正电荷的季胺基团，增加了 药物对细胞膜的穿透性和抗菌活性 头孢菌素的构效关系： 天然的头孢菌素： 优点：a、稳定性较青霉素类好 b、过敏反应发生率较青霉素类低,且彼此不发生交叉过