雌激素与铁与帕金森病关系的研究进展.pdfVIP

神经科学进展2000 帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种以中枢神经系统多巴胺(Dopamine， DA)能神经元功能障碍为病因的神经系统功能紊乱症，其主要的病理学特征为黑质致 密带多巴胺能神经元脱失及伴发的纹状体轴突末梢多巴胺耗竭。Diamond等报道PD的 发病率具有明显的性别差异，男性与女性之比为1．7～3．5：1t11。雌激素可在垂体、下丘 脑、中脑边缘系统和黑质一纹状体等核团影响DA能神经递质系统的功能，然而，雌激 素对DA能神经系统的确切作用尚不清楚，但有研究表明雌激素因使用剂量和时间的不 同，表现出对黑质一纹状体系统的DA活性有促进或抵抗作用。同时，有研究表明在PD 病人黑质中有铁代谢的改变，铁含量在黑质致密带显著增高，而在黑质网状带无明显变 化[2】。这一现象表明在由铁诱发的氧自由基引起的氧化应激反应和PD的病理学之间存 在着某种联系。本文就雌激素对DA能神经元功能的调节作用及铁在PD病因中的作用 作一简要论述。 雌激素对多巴胺能神经元功能的调节作用 1．雌激素、动情周期与多巴胺的关系 卵巢具有周期性分泌性腺类固醇激素的功能，并受下丘脑一垂体的调节。啮齿类 动物与人类相似，其性腺类固醇激素水平亦呈周期性变化。大鼠性成熟后，动情周期每 经4～5天重复一次。在动情间期，大鼠血液中雌激素和孕激素的水平较低；在动情前 期，雌激素的水平逐渐升高；到动情期，血中雌激素水平于排卵前达到顶峰，而孕激素 仍处于低水平；在动情后期，雌激素和孕激素水平均逐渐升高，若此时大鼠未受孕则雌 激素和孕激素水平逐渐下降。 动情周期各脑区儿茶酚胺水平的改变是由于血中性腺类固醇激素，尤其是雌激素 的波动引起的[3】。动情周期为4天的雌性大鼠，其尾核的DA水平从动情前期的下午开 始下降，直至动情期降至最低，并在动情后期保持于低水平。与之相似的是30ff和Dolfmi (1976年)发现用化学合成的雌、孕激素可降低大鼠纹状体DA水平，尤其是在DA 更新增快的动情期。此外，纹状体酪氨酸羟化酶活性、促DA释放药苯丙胺 出性别差异，并随雌鼠动情周期而变化。 2．雌激素对多巴胺及其代谢产物含量的影响 黑质一纹状体DA系统具有性别的二态性。Becker等(1980年)在纹状体体外灌 应用雌二醇于去卵巢雌鼠的纹状体组织可增加AMPH或钾离子诱发的DA释放；而将 ——一 些堂耋塑堡皇堕叁壅塑墨墨堕竺塞鲎墨 ：!翌： 雌激素应用于CAST雄鼠并不能使AMPH诱发的纹状体DA的体内释放增加：并且， 将雌激素直接作用于雄鼠的纹状体组织或直接给予CAST雄鼠纹状体组织以雌激素， 对纹状体DA释放均无影响。由此可认为雌激素对纹状体DA释放的影响是通过直接作 用于雌鼠的纹状体。此外，本室以前的工作表明用快速周期伏安法电刺激腹侧背盖区， 杏仁核DA释放量亦有性别差异[4-5】。 业已证实，在大鼠纹状体和边缘结构，DA代谢产物(DOPAC和HVA)浓度的短 期波动，可分别作为反映黑质一纹状体和中脑边缘DA通路中神经传导系统变化的可靠 指标，刺激黑质一纹状体通路前脑内侧束及给予抗精神病药物可使血浆DOPAC和HVA 含量升高，此被看成是脑内DA能神经元机能活动的标志。在测定纹状体DA的基础释 放量期间，DA的代谢产物DOPAC释放量减少；在AMPH、钾离子刺激作用下，对于 雌激素处理的年长、年幼雌鼠，其DOPAC释放量也明显降低。因DOPAC产物是通过 新合成的DA的分解代谢产生的，可反映DA的合成活动，所以认为雌激素直接刺激纹 状体DA的释放而非合成。 实验证实，若在进行体外实验前，给予OVX雌鼠体内应用生理剂量的雌激素2天 后，纹状体DA的更新和释放迅速增多而不影响DA的组织含量；然而长期慢性应用雌 激素可降低纹状体DA含量，这是因为长期或大剂量应用雌激素可最终导致DA耗竭。 而McDermott等【61发现在相同的激素处理条件下，雄鼠纹状体内多巴胺的释放较雌鼠 多，多巴胺含量较雌鼠少，为说明雄鼠趋向于纹状体DA耗竭的性别差异提供了实验依 据。 此外，雌激素对DA不仅起调节剂作用，还起到神经保护剂作用。旱在1977年Bedard 等川即提出雌激素可以作为神经保护剂抵抗纹状体DA的病变。给去卵巢雌鼠应用神经 纹状体DA的浓度下降，也可减少MPTP导致的细胞死亡。 3．雌激素与多巴胺有