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细胞因子在肝脏损伤再生启动中的作用 　　作者：曲鑫建,孔保庆,莫颂轶,王凤永　　作者单位：右江民族医学院寄生虫学教研室，广西 　　【关键词】 肝移植,干细胞因子,干细胞 　　肝实质细胞除了具有增殖能力以外，还能实时地履行各种必须的功能从而保持自我平衡，这些功能包括糖原调节、蛋白的合成、胆汁的分泌以及有毒物质的生物降解等等。研究显示肝脏切除后1～5min之内尿激酶受体出现在肝实质细胞质膜上，尿激酶活性增加，肝实质细胞膜在30min之内超级化，在最初的5h之内在胆小管观察到显著的形态变化，但没有观测到胆汁分泌降低。在肝脏切除的最初30min之内，可以诱导产生几个新的基因，共同的被命名为早期调节基因。其中之一是蛋白IGFBP1，一个血浆蛋白，结合于IGF-I和IGF-II，从而显著的增加自身的表达。转录因子STAT3的激活在最初的30min之内就完成，在3h的时候出现高峰并且可以持续到5h。在肝切除几分钟之内就能激活NF-kB。在适当的信号下NF-kB和STAT3被快速地激活，并且转运到核内[1]。许多早期调节基因含有与NF-kB和STAT3相结合的启动子序列。新合成的c-Fos和c-Jun能导致AP1活性的快速增加。LRF-1，一个锌酯蛋白，在肝脏切除后被快速激活，然后和c-Jun形成复合体。不同形式的AP1能在肝脏切除后存在几个小时。激活STAT3、NF-kB和AP1是导致肝实质细胞内DNA合成的主要信号链[2]。C/EBPa 总量降低，C/EBPb总量增加。HNF1、HNF4、HNF3和其它分子仍然保存不变。 　　在肝脏切除20～72h内，肝实质细胞内的甘油三酸酯显著增加，伴随着脂酶的显著诱导[3]。所有这些参数的变化在肝切除后5～7天内恢复到正常水平同时肝实质细胞停止增殖，肝脏结构得以恢复。因此，肝实质细胞通过肝脏相关的转录因子的轻微改变，显著诱导和有丝分裂原相关的其它的DNA结合活性，暂时的部分逆转到胎肝时期的水平，来控制有丝分裂和提供分化功能。 　　细胞因子是多种细胞所分泌的能调节细胞生长分化、调节免疫功能、参与炎症发生和创伤愈合等小分子多肽的统称。现对肝细胞生长因子、肿瘤坏死因子等有丝分裂原对肝脏的再生作用作一综述。 　　1 肝细胞生长因子(HGF)的作用 　　HGF是在肝脏再生过程中从血液中第一个被鉴定具有促进肝实质细胞分裂的物质。 研究显示，当肝脏体积变小的时候人血浆中的HGF浓度明显增加;对于大鼠来说，肝切除1h后HGF浓度可以增加20倍。HGF浓度在第一个24h之内慢慢地下降，但是在72h之内仍然高于正常水平，然后再降到正常水平[4]，这说明在血浆中快速上升的HGF是导致肝实质细胞进行DNA合成的刺激因素之一。 　　血液中出现的生长因子在时间上的变化和早期调节基因表达的快速变化相吻合。HGF诱导一些早期调节基因的表达如LRF-1和IGFBP1。因此可以推测肝脏切除1h以后血浆中潜在的促进肝实质细胞分裂物导致了23h后肝实质细胞DNA的合成。肝脏负责清除大部分循环的HGF，但是肝脏切除以后清除HGF的速度不足以解释血浆中HGF的大量上升。在肝脏切除3～6h以后，Ito细胞中HGF mRNA表达开始增加，可以持续到24h[5]。但是这也不能解释肝脏切除1h后血浆中HGF的增加，然而这可以解释HGF在再生过程中持续的高浓度。在再生过程中，可以在其它的组织如肺和脾中发现HGF mRNA表达的增加。这种分散的影响机制现在还不清楚。现在对于HGF和它的受体(c-Met)的启动子研究显示IL-1和IL-6可能涉及这个过程，HGF基因敲除导致胚胎的致死性部分原因是阻碍了肝脏的发育，这显示HGF和它的受体c-Met对于肝脏的增殖和功能非常重要。 　　假如HGF是肝脏再生过程中实质细胞增殖的首要刺激物，那么通过门静脉注射HGF到正常的大鼠将引起肝实质细胞DNA合成。实验显示在注射HGF以后，进行DNA合成的肝实质细胞非常有限，DNA合成仅仅限制在门静脉周围。注射EGF和TGF-Α可以得到相似的结论，这些结果表明正常肝脏中的实质细胞对于分裂刺激信号没有反应。当注射HGF之前进行少量的胶原酶灌注可以显著的增加HGF的促分裂效果，这样能使超过60%的实质细胞进入DNA合成，但胶原酶自己本身并没有影响[6]。一些直接的或间接的证据表明在肝脏切除后不久基质降解可以解释胶原酶的体内实验。 　　尿激酶被认为参与血纤维蛋白溶酶原到血纤维蛋白溶酶过程的蛋白水解级链反应。血纤维蛋白溶酶激活基质去降解基质金属蛋白酶。在肝脏切除5min之后激酶样纤溶酶原活化物(uPA)的上升是因为uPA受体转运到细胞膜的结果。在肝脏切除之后不久就能看到从血纤维蛋白溶酶原到血纤维蛋白溶酶的转化和一些