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手性药物拆分技术的研究进展 作者：　　【摘要】 简要阐述了手性药物的世界销售市场。综述了目前实验室和 工业 生产领域手性药物的拆分方法，包括：结晶拆分法，化学拆分法，动力学拆分法，生物拆分法，色谱拆分法，手性萃取拆分法和膜拆分法等，并简要介绍了每种方法的情况及优缺点。 　　【关键词】 手性药物；外消旋体；手性拆分 　　Abstract：In this paper, the global market of chiral drugs were summarized. Chiral resolution techniques were briefly reviewed according to recent references, both those already in commercial practice and emerging technologies in labs, including crystallization, chemical, ferment, chromatographic, chiral extraction and membranous. The merit and defect of every methods were discussed. 　　Key words：Chiral drug; Raceme; Chiral separation　　 自然 界存在各种各样的手性现象，比如蛋白质、氨基酸、多糖、核酸、酶等生命活动重要基础物质，都是手性的。据，在研发的1200种新药中，有820种是手性的，占世界新药开发的68％以上［1］。美国 FDA 在1992年发布了手性药物指导原则，该原则要求各医药 企业 今后在新药研发上，必须明确量化每一对映异构体的药效作用和毒理作用，并且当两种异构体有明显不同作用时，必须以光学纯的药品形式上市。随后欧共体和日本也采取了相应的措施。此项措施大大促进了手性药物拆分技术的 ，手性药物的研究与开发，已经成为当今世界新药发展的重要方向和领域［2］。当前大多数药物是以外消旋体的形式出现，即药物里含有等量的左右两种对映体。但是近年来单一对映体药物市场每年以20%以上的速度增长。1993年全球100个热销药中，光学纯的药物仅仅占20%；然而到了1997年，100个中就有50个是以单一对映体形式存在，手性药物已占到世界医药市场的半壁江山。在1993年，手性药物的全球销售额只有330亿美元；到了1996年，手性药物世界市场已经增长到730亿美元；2002年总销售额更是达到1720亿美元，2010年可望超过2500亿美元［3～5］。广阔的应用前景和巨大的市场需求触发了更多的医药企业和学者探索更新更高效地获得单一手性化合物的方法。　　目前获得单一手性化合物的方法有3种：①手性源合成法：以手性物质为原料合成其他手性化合物。②不对称催化合成法：是在催化剂或酶的作用下合成得到单一对映体化合物的方法。③外消旋体拆分法：是在拆分剂的作用下，利用物理化学或生物方法将外消旋体拆分成两个对映体。外消旋体拆分法作为一种经典的分离方法，在此显示出其 省时的优势，在工业生产上得到广泛的应用。目前，外消旋体拆分法可分为结晶拆分、化学拆分、生物拆分、色谱拆分、膜拆分和手性萃取拆分等方法。本文作者根据国内外相关 文献 报道，对外消旋体的几种拆分方法进行了综述。 　　 1 经典结晶法 　　用结晶的方式进行外消旋体的分离，是手性化合物拆分中最常用也是最主要的方法。传统的拆分法过于繁琐,而结晶法实际上是机械分离法的改进。经典的接种结晶法是在一个热的外消旋体混合物的饱和溶液中，加入适量的某一对映体的晶种进行诱晶，适当冷却，这一对映体由于过饱和从外消旋混合物中析出，分别加入两种对映体晶种，就可以得到两种对映异构体。如 L-甲基多巴的生产即采用此法。对于不生成外消旋混合物的化合物，可通过手性酸、碱等拆分试剂将其转化成非对映异构体盐后，再进行反复结晶。如 D-苯基甘氨酸的 Amdeno 制备法即是用樟脑磺酸盐作拆分剂进行结晶，年产量上千吨。接种结晶法工艺简单，经济又方便，但通常只能间歇生产，一次收率较低。 　　 2 化学拆分法 　　化学拆分法是广泛使用的一种方法。根据手性试剂与外消旋体反应所得生成物不同可分为以下几种。 　　2.1 经典拆分法 　　如果外消旋体分子含有如羧基、氨基、羟基或者双键等活性基团，可让其与某一光学活性试剂（拆分剂）进行反应，生成两种非对映异构体的盐或其它复合物，再利用它们物理性质（如溶解度）和化学性质的不同将两者分开，最后把拆分剂从中分离出去，便可得到单一对映体。拆分成功的关键是选择合适的拆分剂。适用于这类光学拆分方法的外消旋体有酸、碱、醇、酚、醛、酮、酰胺及氨基酸等。其过程如下式（1）