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胰腺癌靶向药物研究进展 胰腺癌是一种恶性胰腺肿瘤，根据以往的研究知道，原癌基因 KRAS 在肿 瘤生长和扩散的代谢途径中起重要作用，突变的 KRAS 基因可以诱发胰腺癌的 遗传突变。一项发表于Journal of Clinical Investigation 杂志的研究表明，小鼠中 突变的KRAS 能保持肿瘤的生长及帮助癌前肿瘤转变成浸润性肿瘤，且当KRAS 被关闭时，肿瘤消失了且没有复发的迹象。而 KRAS 基因突变在胰腺癌中的比 例高达 80—90%，由此可知，特异性靶向KRAS 药物的研发将对胰腺癌的治疗 产生深远影响。 发表在 JNB （The Journal of Nutritional Biochemistry ）的一篇名为 《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells》的研究显 示一种从植物中萃取的ubiquininone-like 的小分子Antroquinonol （安卓健）可抑 制胰腺癌PANC-1 和ASPC-1 细胞增殖和降低其细胞浓度。该小分子为一非多醣 体、三菇类的全新成分小分子结构，萃取自牛樟芝，研究表明其对恶性肿瘤体外 和体内具有广谱活性。 碘化丙啶染色DNA 的流式细胞仪分析表明，Antroquinonol 可诱导细胞周期 的G1 期阻滞和随后的细胞凋亡。在丝氨酸的磷酸化位点（473 ），Antroquinonol 抑制Akt 的磷酸化，这是Akt 的激酶活性的关键。同时，其可在丝氨酸的磷酸化 位点（2448 ）抑制哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR ）的磷酸化，mTOR 的活性 依赖这个氨酰基部分。 该研究同时表明，Antroquinonol 影响mTOR/p70S6K/4E-BP1 信号传导通路 中的若干个信号途径。（Antroquinonol 可抑制 mTOR （Ser2448 ），p70S6K （Thr421/Ser424 和 Thr389 ）和4E-BP1（Thr37/Thr46and Thr70 ）等蛋白磷酸化）。 此外，该小分子结构还可诱导多种细胞周期调控因子与线粒体抗凋亡蛋白的下降。 在此过程中，K-RAS 和其磷酸化的表达却显著增加。免疫共沉淀试验结果显示， 其 K-RAS 基因和 Bcl-xL 显著增强，这表明细胞凋亡。与此同时，研究还表明 Antroquinono 通过向上调节的p21 （WAF1/CIP1 ）和K-RAS 基因之间的串扰，能 够诱导癌细胞凋亡，癌细胞自噬性死亡和加速癌细胞衰老。 总结来看，小分子Antroquinonol可通过抑制PI3K/ Akt / mTOR信号通路，抑 制胰腺癌细胞活性，引发癌细胞的自噬性死亡同时加速癌细胞衰老。此前已有研 究证明了PI3K-Akt信号通路对于细胞增殖、分化和凋亡的调节的必要性，其组成 性活化与肿瘤发生及肿瘤侵袭转移密切相关。该小分子结构Antroquinonol对该通 路高活性的抑制作用，可能为胰腺癌临床治疗带来新的契机。 （编者注：《Antroquinonol, a natural ubiquinone derivative, induces a cross talk between apoptosis, autophagy and senescence in human pancreatic carcinoma cells 》 原文摘录：Pancreatic cancer is a malignant neoplasm of the pancreas. A mutation and constitutive activation of K-ras occurs in more than 90% of pancreatic adenocarcinomas. A successful approach for the treatment of pancreatic cancers is urgent. Antroquinonol, a ubiquinone