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肾素—血管紧张素系统基因多态性与肾脏疾病的关系 　　作者：尤燕舞，林栩 作者单位：右江民族医学院附属医院肾内科，广西 百色 533000 　　【关键词】 肾素-血管紧张素系统 肾病 　　肾素mdash;血管紧张素(RAS)系统在肾脏疾病发生及其进展中发挥着重要的作用，RAS可影响肾脏的血流动力学，不同个体RAS的活性不同，对肾脏疾病的影响也不同。这与RAS的活性不仅受机体的有效血容量和钠盐浓度等的调节，也同时受系统组成成分的表达以及活性的影响有关。 　　肾素是由肾脏近球细胞合成和分泌的1种酸性蛋白质，经肾静脉进入血循环。血浆中的肾素底物即血管紧张素原(angiotensinogen, AGT)，在肾素的作用下水解，产生1个十肽，为血管紧张素Ⅰ。血管紧张素Ⅰ的血管活性非常低，但在经过肺循环时，可在肺血管内皮表面的血管紧张素转化酶(angiotensin I-converting enzyme, ACE)的作用下水解，产生1个八肽，为血管紧张素Ⅱ。血管紧张素Ⅱ在血浆和组织中的血管紧张素A的作用下，再失去1个氨基酸，成为七肽血管紧张素Ⅲ。血管紧张素Ⅱ和血管紧张素Ⅲ与血管平滑肌、肾上腺皮质等组织细胞的血管紧张素受体结合，引起相应的生理效应。因RAS系统对水、电解质平衡及血压调节起重要作用，故其组成成分基因多态性与肾脏疾病发生、发展、治疗反应的关系成为研究的一个新焦点。笔者现就RAS系统基因多态性与肾脏疾病发生发展及治疗反应的研究现状作一综述。 　　1 AGT基因 　　1.1 AGT基因多态性 AGT基因位于染色体lq42～q43，长约13kb，为单拷贝基因，由5个外显子和4个内含子组成。其多态位点有：AGT M235T位于外显子2第704bp的T或C变异，致AGT第235个氨基酸残基为甲硫氨酸(M)或苏氨酸(T)，密码子若为M235， 则PCR 扩增后产生266bp片段，否则为303bp片段;AGT T174M位于外显子2第52lbp的C或T变异，致AGT第174个氨基酸残基为苏氨酸(T)或甲硫氨酸(M)，产生两个片段21bp和92bp，否则只出现一种片段303bp。另外还有一个突变位于5上游核心增强子区域，该区域对于AGT mRNA的转录起重要作用，核苷酸-20的腺嘌呤转变为胞嘧啶[A(-20)C]后增加了AGT的基础增强子活性。对AGT M235T多态性的研究较多。 　　1.2 与肾脏疾病的关系 　　1.2.1 与糖尿病肾病(DN)的关系 与MT和MM基因型相比，TT基因型体内的血浆AGT水平最高。AGT基因的M235T和T174M多态性与1型糖尿病患者合并肾病的基因易感性无关， 而M235T的TT基因型与DN患者的血压升高有关联。关美萍等[1]发现在糖尿病患者中比较AGT各基因型的尿蛋白水平，MT与TT相比差异有显著性，而AGT基因多态性在非DN组和DN组的分布并无明显差别，以此推测AGT基因多态性可能与2型糖尿病肾病的进程有关。钟卫干等[2]也发现AGT M235T-TT基因型在2型糖尿病及DN发生中有协同作用。 　　1.2.2 与IgA肾病的关系 Goto等[3]证实在137例日本IgA肾病患者中，AGT M235T和A(-20)C多态性均与肾功能不全的进展有关联，C(-20)基因型的患者生存率明显偏低，并推测A(-20)C多态性可能是通过转录调节影响RAS系统的局部活性而导致肾功能紊乱，M235T多态性则可能通过系统高血压引起肾功能紊乱。他们进一步研究发现T235和C(-20)等位基因是IgA肾病进展的一个独立影响因素[4]。Nakanishi等[5]研究发现日本儿童中A-20C AGT基因中AC/CC比AA基因型患者的蛋白尿程度重，提示A-20C AGT基因型在日本儿童 IgA肾病中起着重要作用。Bantis等[6]研究表明AGT-M235T多态是高加索IgA肾病患者病情进展的重要标志物，尤其在结合ACE-I/D多态分析时更明确。 　　1.2.3 与ACEI或ARB治疗反应的关系 Narita等[4]研究IgA肾病中ACE抑制剂(ACE inhibitors, ACEI)或血管紧张素受体阻断剂(angiotensin receptor blockers, ARB)的肾脏保护作用与AGT基因多态性的关系，给予ACEI或ARB治疗后，携带M235和A(-20)等位基因者的肾脏生存率无明显区别，而不含M235和A(-20)等位基因者肾脏生存率明显提高，但AGT基因多态性与ACEI/ARB对IgA肾病患者高血压、尿蛋白等临床特征的治疗效果无明显关联。程震等[7]也发现在IgA肾病中ARB的降尿蛋白效果与AGT多态性无关。另外陈强等[8]对慢性肾功能不全患者